Nat Commun：移除实体瘤周围的屏障或能为T细胞狙杀癌细胞开辟通道

尽管免疫疗法在治疗血液癌症方面已经取得了巨大成功，但大多数旨在治疗诸如胰腺癌或肺癌等实体瘤的临床试验最终都以失败告终，长期以来，研究人员一直认为，实体瘤对疗法的耐受性是由肿瘤微环境（围绕在实体瘤周围的细胞和基质）所导致的，但直到现在，这种阻断背后的确切机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了肿瘤微环境阻断T细胞攻击肿瘤背后的分子机制，利用小鼠模型，研究人员发现，肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞和细胞外基质会对T细胞的进入形成物理屏障，这些细胞还会主动抑制T细胞的功能，当研究人员利用CAR-T细胞来靶向作用并移除这些成纤维细胞，而不是靶向作用肿瘤细胞自身时，T细胞就能渗入并攻击肿瘤。

研究者Zebin Xiao说道，癌症相关的成纤维细胞所衍生的物理屏障和免疫抑制环境会限制或困住T细胞，并阻止其进入肿瘤中；通过靶向作用这些成纤维细胞就能破坏这一屏障且具有非常好的肿瘤抑制效应。研究者表示，使用这种双重手段（首先靶向作用癌症相关的成纤维细胞，随后再送入靶向肿瘤的CAR-T细胞）或许有望成为治疗对疗法耐受的实体瘤的突破口。

实体瘤周围是由细胞和纤维结缔组织组成的基质，此前研究结果表明，基质在阻断T细胞攻击实体瘤方面扮演着非常重要的角色，但研究人员并不清楚其背后的机制，而基质的重要性似乎也因癌症类型而异，在胰腺导管腺癌中尤为突出，在这类胰腺癌中，基质占到了肿瘤体积的90%以上。理解基质在阻断抗肿瘤免疫功能方面的作用是克服这一障碍的关键一步，为了找出其中的机制，研究人员对CAR-T细胞进行工程化改造，并锁定移除了癌症相关的成纤维细胞，即基质中能产生结缔组织基质的细胞。具体而言，研究人员重点关注了一种能产生成纤维细胞激活蛋白（FAP，fibroblast activation protein）的一类癌症相关成纤维细胞，FAP能调节成纤维细胞的生长，随后，他们利用活体成像技术观察了胰腺癌小鼠模型中CAR-T细胞、基质和肿瘤细胞之间的相互作用。研究人员所开发的成像技术对于促进科学家们识别基质屏障功能背后的机制非常关键。

移除实体瘤周围的屏障或能为T细胞狙杀癌细胞开辟通道。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40850-5

研究者发现，移除这些癌症相关的成纤维细胞能有效破坏胰腺癌细胞周围的物理屏障，从而使得T细胞能渗入肿瘤中，疗法还能破坏免疫抑制环境，以便其一旦渗入其中之后，T细胞和其它的免疫细胞就能有效供给肿瘤细胞了。这项研究中，研究人员首次证明了，这些基质细胞在形成物理屏障从而使得T细胞无法进入，以及创造免疫抑制环境方面发挥着重要作用，而研究人员正好可以逆转这一切。在一些实验中，当研究人员利用靶向成纤维细胞的CAR-T细胞治疗实体瘤后，又利用另一类CAR-T细胞（其被工程化改造能靶向作用名为间皮素的肿瘤抗原）来治疗肿瘤，尽管间皮素靶向性CAR-T细胞能在体外有效治疗癌细胞，但此前在人类临床试验中，其并不能有效治疗患者机体中的实体瘤。

于是研究人员就想通过研究观察是否移除这些基质就能促进这些T细胞发挥作用，结果表明的确如此；在使用靶向作用基质的CAR-T细胞疗法后，靶向作用间皮素的CAR-T细胞就能进入到肿瘤中并发挥其功能，这种双重方法就会导致肿瘤消退并防止癌症发生转移。尽管这项研究的重点是胰腺癌，但研究人员也成功地在包括肺癌和间皮瘤等多种类型实体瘤中测试了这一方法，这或许对于相当广泛的人类实体瘤都有一定的影响。然而，迄今为止，这种方法对胰腺癌的治疗效果最强，干扰基质对胰腺癌会产生明显影响，因为基质越多，肿瘤对其依赖性就越强，因此其就越容易受到这种治疗的影响了。

目前研究人员正在努力研究将这种方法应用到人类临床试验中，综上，本文研究结果为将肿瘤基质和恶性细胞靶向性疗法进行结合并推向人类临床试验提供了强有力的依据。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiao, Z., Todd, L., Huang, L. et al. Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors. Nat Commun 14, 5110 (2023). doi：10.1038/s41467-023-40850-5