2021年11月12日Science期刊精华

2021年11月18日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年11月12日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：重大突破！因脊髓损伤而瘫痪的患者新福音！一次注射新型两亲超分子肽纤维支架在4个星期内让瘫痪的小鼠恢复行走能力
doi:10.1126/science.abh3602

在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员开发出含有两种肽序列的促进神经再生的两亲超分子肽纤维支架（supramolecular peptide fibril scaffold）。单次注射这种支架可逆转脊髓损伤后的瘫痪和修复脊髓组织。他们对瘫痪小鼠的脊髓周围组织进行了一次 注射。仅仅四个星期后，这些小鼠就恢复了行走能力。相关研究结果发表在2021年11月12日的Science期刊上，论文标题为“Bioactive scaffolds with enhanced supramolecular motion promote recovery from spinal cord injury”。

脊髓，图片来自me-pedia.org。

通过发送生物活性信号来触发细胞的修复和再生，这种突破性疗法在五个关键方面极大地改善了严重受损的脊髓：(1) 被切断的神经元延伸部分，即轴突，得以再生；(2) 胶质瘢痕，即可能对再生和修复造成物理障碍的组织，明显减少；(3) 髓鞘，即轴突的绝缘层，对 有效传输电信号非常重要，在细胞周围重新形成；(4) 形成功能性血管，向受伤部位的细胞输送营养物；以及(5) 更多运动神经元存活。

在这种疗法发挥它的功能后，这种支架在12周内被生物降解为细胞的营养物，然后完全从体内消失，没有明显的副作用。这是第一项研究表明科学家们首次通过改变化学结构来控制这种支架中的分子的集体运动，从而提高治疗效果。

论文通讯作者、西北大学的Samuel I. Stupp说，“我们的研究旨在找到一种可以防止个人在重大创伤或疾病后瘫痪的疗法。几十年来，这一直是科学家们面临的一个重大挑战，因为我们身体的中枢神经系统，包括大脑和脊髓，在受伤后或退行性疾病发生后没有任何明显 的自我修复能力。我们将直接向美国食品药品管理局（FDA）提出申请，开始批准这种新疗法用于人类患者，因为这些患者目前的治疗选择非常少。”

2.Science：使用机械工具可以提高我们的语言技能，反之亦然
doi:10.1126/science.abe0874

我们理解复杂句子的句法的能力是最难掌握的语言技能之一。在2019年，已有研究揭示了特别精通工具使用和拥有良好的句法能力之间的相关性。在一项新的研究中，来自法国Inserm、CNRS、里昂大学和瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员发现这两种技能都依赖于位于同 一个大脑区域的相同的神经资源。此外，使用工具的运动训练提高了我们理解复杂句子语法的能力，反之亦然，句法训练提高了我们使用工具的熟练程度。这些发现可能能够应用于临床，以支持失去部分语言技能的患者的康复。相关研究结果发表在2021年11月12日的 Science期刊上，论文标题为“Tool use and language share syntactic processes and neural patterns in the basal ganglia”。

工具使用和语言共同依赖于相同的神经资源。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe0874。

2019年，Inserm研究员Claudio Brozzoli与CNRS研究员Alice C. Roy及其团队合作，已证实特别精通使用工具的人一般也能更好地处理瑞典语语法的细微之处。为了更深入地探讨这个问题，这个团队与CNRS研究员Véronique Boulenger合作，开发了一系列依靠大脑成像技 术（功能性磁共振成像, MRI）和行为测量的实验。参与者被要求完成一些测试，包括使用30厘米长的钳子进行运动训练和法语的语法练习。这使得他们能够确定每项任务所特有的大脑网络，而且也能够确定这两项任务所共有的大脑网络。他们首次发现，对工具的处理和 语法练习会在称为“基底神经节（basal ganglia）”的区域中具有相同的空间分布的部分产生了大脑活动。

鉴于这两种技能类型使用相同的大脑资源，是否有可能通过训练一种技能来提高另一种技能？使用机械钳子的运动训练是否能提高对复杂短语的理解？在这项研究的第二部分，这些作者研究了这些问题，并表明情况确实如此。这一次，参与者被要求在用钳子进行30分钟 的运动训练之前和之后执行一项句法理解任务。通过这一点，他们证明了用这种工具进行的运动训练会导致句法理解练习的成绩提高。此外，他们的研究结果还表明，相反的情况也是如此：对语言能力的训练，以及对具有复杂结构的句子的理解练习，提高了使用这种工 具的运动表现。

3.Science：利用一种新的神经-光学系统成功地操纵记忆
doi:10.1126/science.abj9195

当一份重要的文件放在你的桌上时，你可能会把它归档保存。同样的事情也发生在我们的记忆中：情节记忆（episodic memory）最初编码在大脑的海马体中，然后在一种称为记忆巩固（memory consolidation）的过程中转移到大脑皮层进行长期储存。突触可塑性是学习 的基础，在记忆巩固中起着关键作用。然而，在很大程度上仍然不知道突触可塑性发生的地点和时间，以及它如何塑造神经元表征。

在一项新的研究中，来自日本理化学研究所（RIKEN）、京都大学、筑波大学、大阪大学和埼玉大学的研究人员通过使用小鼠的大脑展示了一种新的神经-光学系统来操纵记忆。这种技术阻碍了神经活动，即所谓的长时程增强（long-term potentiation, LTP），否则 它 将在睡眠期间巩固记忆。相关研究结果发表在2021年11月12日的Science期刊上，论文标题为“Stepwise synaptic plasticity events drive the early phase of memory consolidation”。论文通讯作者为京都大学的Yasunori Hayashi博士。论文第一作者为京都大 学 的Akihiro Goto博士。

光照对小鼠大脑突触的影响，图片来自KyotoU/Akihiro Goto。

LTP通过神经活动加强了突触，对记忆的形成至关重要。记忆在大脑中何时何地形成，可以通过检查何时哪些细胞经历LTP来确定。药物可以破坏LTP，但是它们有一般的效果，并不擅长在记忆巩固的特定时间点上靶向特定的大脑区域。为了寻找灵感，Goto求助于好莱坞。 他笑着说，“在电影‘黑衣人（Men in Black）’中，特工用一道闪光消除了记忆。我们做了类似的事情。”他的团队使用光来让对LTP至关重要的蛋白失活。通过将黑衣和墨镜换成白大褂和安全护目镜，论文共同作者Yasunori Hayashi及其团队用光照射小鼠的大脑，以 抑制丝切蛋白（cofilin），即一种对突触功能至关重要的蛋白。

最初，给小鼠的大脑注射了通常用于基因递送的腺相关病毒（AAV），然后使之表达一种由丝切蛋白和荧光SuperNova组成的融合蛋白。当暴露在光线下时，这种蛋白释放出活性氧，使附近的丝切蛋白等化合物失活。海马体中LTP的发生是很有重要的，因为记忆最初储存在 海马体中。当大脑的这一区域被照射时，在小鼠学习一项任务后立即接受照射，然后在学习后的睡眠期间再次接受照射，记忆就会丢失。Goto评论说，“令人惊讶的是，通过有针对性的照射来消除局部LTP，明显 地消除了记忆。”

4.Science：探究髓鞘在神经系统中的功能作用
doi:10.1126/science.aba6905

少突胶质细胞产生的髓鞘（myelin）支持信息在整个中枢神经系统（CNS）的快速和同步传输。早期观点认为髓鞘是惰性和不可改变的，但是后来发现髓鞘在整个生命周期随着经验或新技能的获得，这一观点而发生改变，这表明髓鞘适应神经回路---比如那些构成学习和 基础的神经回路---的功能。在一篇新的综述论文中，来自英国剑桥大学的研究人员讨论了髓鞘变化的功能影响，利用以前对髓鞘可塑性机制的回顾，评估这种变化如何与构成学习和记忆基础的回路功能相联系。这篇论文发表在2021年11月12日的Science期刊上，论文标题 为“Myelin: A gatekeeper of activity-dependent circuit plasticity?”。

髓磷脂的可塑性是学习和记忆的基础。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba6905。

在中枢神经系统中，仍有相当一部分无髓鞘或部分有髓鞘的轴突，这些轴突在一生中可能会变得有髓鞘。这为活动依赖的结构可塑性提供了一个动态范围，通过这种可塑性，新产生的少突胶质细胞使这些轴突和轴突段脱髓鞘，或现有的少突胶质细胞因神经元活动而改变髓鞘节间（myelin internode）。神经元活动似乎促进了均匀分布在整个成体大脑中的少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）分化成新的有髓鞘少突胶质细胞，并改变现有髓鞘的节间长度和厚度，以及增加少突胶质细胞通过髓鞘释放乳酸以促进传 导。计算模型表明，神经元活动依赖的髓鞘改变可以促进神经相位的同步化，而这是学习和记忆所需要的。因此，髓鞘的可塑性代表了一种机制，通过这种机制，经验和相关的学习可能会改变大脑连接，大概是通过改变神经元信号传输的时间来塑造神经回路的计算。

为数不多的直接研究髓鞘可塑性在学习和记忆中的作用的研究提供了证据，证明以髓鞘从头形成形式呈现的大脑可塑性可能在信息的编码（学习）和储存（记忆）中起作用。这些研究共同揭示了OPC的增殖是快速的，几乎是立即的，在行为任务的训练开始后，驱动变化的 速度与结构突触可塑性的速度相似。然而，新的少突胶质细胞和新的髓鞘直到几天或几周后才会出现。这些动态变化似乎并不普遍，也不遵循持续的构成性髓鞘化程序。相反，它们在大脑区域和时间上是不同的，而且是根据任务的不同而不同，任务的执行依赖于不同的 和/或相互作用的记忆过程，包括依赖前额叶皮层的短期/工作记忆，依赖海马体的空间记忆，依赖背侧纹状体的程序性记忆，或依赖杏仁核的巴甫洛夫式和情感记忆。因此，尽管少突胶质细胞的增殖似乎与被招募到任务中的神经基质及其功能没有特异性，但髓鞘形成的模式确实依赖于记忆系统。

5.Science：新研究通过蛋白将基因与疾病相关联在一起
doi:10.1126/science.abj1541

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学、德国柏林夏里特医院和亥姆霍兹慕尼黑中心等研究机构的研究人员基于不同人类疾病在人类基因组中的共同起源，发现了这些疾病之间的数百种联系，从而挑战了依照器官、症状或临床特点进行的疾病分类。他们产生了关于人类 血液中循环的数千种蛋白的数据，并将这些数据与遗传数据相结合，构建出显示影响这些蛋白的遗传差异如何将看似不同的疾病以及相关的疾病联系起来的图谱。相关研究结果于2021年10月14日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases”。论文通讯作者为柏林夏里特医院柏林健康研究所的Claudia Langenberg博士。

通过构建基因组-蛋白质组图谱，科学家们发现了不同人类疾病之间的数百种新联系，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abj1541。

这些研究结果有助于解释为什么看似不相关的症状会在患者身上同时发生，并表明我们应该重新考虑不同的疾病如何由相同的蛋白或机制引起。如果蛋白是药物靶标，这一信息可以指出治疗多种疾病以及最大限度地减少不良反应的新策略。

在这项新的研究中，Langenberg及其团队利用来自Fenland研究（Fenland study）的1万多名参与者的血液样本，证实人类基因组2500个区域的自然变异与血液中循环的5000种蛋白质的丰度或功能差异存在非常强劲的关联性。

这种方法解决了基础科学转化为临床可操作见解的一个重要瓶颈。虽然对人类基因组的大规模研究已经在我们的DNA序列中发现了数千种与疾病有关的变异，但是由于在将这些变异对应到基因上时存在不确定性，对其内在机制的了解往往不多。通过将这些与疾病相关的 DNA变异与所编码蛋白的丰度或功能联系起来，Langenberg团队为哪些基因参与其中提供了强有力的证据，并确定了蛋白介导疾病发病的遗传风险的新机制。

6.Science：揭示免疫反应加速路易体痴呆症发生的分子机制
doi:10.1126/science.abf7266

最近有研究表明，适应性免疫系统在路易体痴呆症（LBD， Lewy body dementia）发生过程中扮演着重要角色，然而，LBD中T细胞的大脑归巢调节机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“CD4+ T cells contribute to neurodegeneration in Lewy body dementia”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，T细胞或会对α-突触核蛋白的积累产生反应，而这种聚集的蛋白质团块是神经变性疾病发生的主要特征，比如路易体痴呆症和帕金森疾病等。

干预机体免疫功能的遗传突变与帕金森疾病较高的发病风险有关，但目前研究人员并不清楚T细胞和神经元损失之间的关联。这篇文章中，研究人员分析了来自路易体痴呆症患者机体的脑脊液，并将其与健康老年人群对照组的脑脊液分析结果进行比较；在路易体痴呆症患 者中，研究者发现，CX-C类趋化因子受体4（CXCR4）的表达发生了上调，这种蛋白质在正常情况下会调节免疫细胞进入机体组织中。

研究者Gate说道，其可以被认为是细胞表面的一个天线，能接收来自细胞因子CXCL12的信号；路易体痴呆患者机体中CXCL12的水平会增加，其很有可能是α-突触核蛋白所引起，这就会导致T细胞对α-突触核蛋白产生反应，从而分泌一种名为白介素-17的毒性分子来损伤 大脑中的神经元功能。目前已经存在能抑制CXCR4的药物，其通常用来治疗血液癌症和HIV，这些药物也能用来干扰机体的自身免疫反应。

研究人员推测，这些药物或能被重新定向用来抑制病理性的T细胞进入路易体痴呆症患者的大脑中。此外，研究者认为，测定脑脊液中CXCL12的水平或许能用来评估路易体痴呆这个患者会经历多少自身免疫活动，因为CXCL12与神经纤维细丝的水平直接相关，而神经纤维细 丝是神经元受损或死亡时所释放的蛋白质。综上，本文研究结果表明，CXCR4-CXCL12信号或能作为一种机械性的靶点来帮助抑制产生病理性的白介素-17的T细胞的转运过程。

7.Science：从生殖细胞囊中挑选单个细胞成为卵母细胞
doi:10.1126/science.abj3125

在许多动物中，只有一个细胞从生殖细胞囊中被挑选出来，成为卵母细胞。Nashchekin等人以果蝇为模型生物，发现微管负端结合蛋白Patronin/CAMSAP是确定卵母细胞命运的关键因子。Patronin放大了由融合体（fusome）提供的初始不对称性，形成了集中在一个细胞上 的非中心体微管网络，dynein沿着这个网络运输卵母细胞命运的决定因子。这种选择单个卵母细胞的机制可能在其他有机体中也存在。

8.Science：金钱激励增加了COVID-19疫苗接种
doi:10.1126/science.abm0475

用钱作为公众接种疫苗的动机是有争议的，在一些研究中的结果也是好坏参半，其中很少有随机试验。为了测试金钱作为激励进行疫苗接种的效果，Campos-Mercade等人于2021年在瑞典设立了一项研究，当时不同年龄段的人首次有资格进行SARS-CoV-2疫苗接种。小额现 金奖励（约24美元）的效果与一些行为推动的效果进行了比较。这项预先注册的随机临床试验的结果是，金钱有能力将参与率提高约4个百分点。劝说和提醒似乎并不有害，甚至有小的积极作用。当然，像这样付钱让人接种疫苗是否符合道德规范的问题也需要解决。

9.Science：揭示整合因子介导的转录调控的结构基础
doi:10.1126/science.abk0154

转录是激活细胞中遗传信息的核心过程，但我们对基因转录的调控方式的理解并不完整。所谓的整合因子（Integrator）可以在基因的起始处阻止转录酶RNA聚合酶II，但这种转录的下调是如何发生的还不清楚。Fianu等人提出了整合因子与进行转录聚合酶复合物结合在 一起时的三维结构，这为整合因子如何介导转录调控提供了分子和机制方面的新见解。

10.Science：揭示拟南芥着丝粒的遗传和表观遗传景观
doi:10.1126/science.abi7489

着丝粒是将染色体固定在有丝分裂纺锤体上的关键，但由于它们可能包含许多重复的DNA序列元件，因此很难对它们进行测序。然而，这些重复序列携带有规律的、独特的序列标记，因为在大部分但不完全相同的DNA序列重复之间存在序列异质性。这种差异有助于序列组 装。Naish等人利用超长读取DNA测序建立了一个参考组装，解决了小芥菜植物拟南芥的所有五个着丝粒。他们对着丝粒的微妙的同质化世界的看法揭示了中断着丝粒结构的逆转录转座子和将着丝粒排除在减数分裂交叉修复之外的抑制性DNA甲基化。因此，拟南芥着丝粒是 在序列同质化和逆转录转座子干扰的对立力量下进化的。

11.Science：太平洋岩鱼寿命的起源与进化
doi:10.1126/science.abg5332

即使在密切相关的物种中，鱼类的寿命也有很大的差异。其中一个例子是在北太平洋沿岸发现的岩鱼（rockfish）物种，它们的寿命从11年到超过200年不等。Kolora等人对88种岩鱼物种进行了测序和基因组分析，包括对6种岩鱼物种的基因组进行长读取测序。从这个分 析中，这些作者揭开了长寿进化的遗传驱动因素，包括免疫力和DNA修复相关途径。实验表明，嗜乳脂蛋白（butyrophilin）基因家族的拷贝数扩展与寿命呈正相关，而种群历史动态和生命史在长寿和短寿岩鱼物种之间的相关性不同。这些结果支持炎症可能调节这些鱼类 的衰老过程的观点。（生物谷 Bioon.com）