AACR速报：多家公司发布KRAS抑制剂的癌症治疗临床前实验数据

2024年4月5日，备受瞩目的第115届美国癌症研究协会（AACR 2024）年会在美国圣地亚哥开幕，作为癌症研究界的焦点，科学家、临床医生及世界各地的癌症研究人员在这里分享癌症研究和治疗的最新进展。

在 AACR 2024 上，Verasstem Oncology、Frontier Medicines、Quanta Therapeutics、Revolution Medicines等公司竞相发布了针对“不可成药”靶点KRAS的抑制剂的临床前数据。

Verasstem Oncology报告了与合作伙伴劲方医药（GenFleet Therapeutics）共同开发的口服、高选择性KRASG12D抑制剂GFH375/VS-7375对小鼠胰腺癌和结直肠癌的临床前试验数据。GFH375/VS-7375独特ON/OFF结合机制，可抑制活化/失活状态KRASG12D突变蛋白。

GFH375/VS-7375通过非共价形式结合KRASG12D突变蛋白，可直接抑制活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白，并阻止其与RAF等效应蛋白结合，还可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。 

临床前研究显示，GFH375/VS-7375单药治疗显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的治疗潜力，而GFH375/VS-7375与avutometinib联合治疗可提升抗肿瘤活性，且动物实验安全性良好。

Frontier Medicines则公布了KRASG12C抑制剂FMC-376的临床前实验数据，其可减少非小细胞肺癌和结直肠癌小鼠模型中的肿瘤大小。FMC-376与PD-1抑制剂联合使用提高了PD-1抑制剂在肺癌小鼠模型中的疗效。

Frontier Medicines的首席医学官 Andrew Krivoshik 博士表示，我们推动了FMC-376临床前研究，以更好地了解其克服常见耐药机制的能力，这些耐药机制一直困扰着KRAS抑制剂作为单药使用，并限制了它们为KRASG12C癌症患者提供有意义和持久益处的能力。

目前，美国FDA批准了两款KRASG12C抑制剂，分别是安进开发的Lumakras和Mirati Therapeutics的Krazati，它们都只作用于“失活”状态下的KRAS。而Verasstem Oncology/劲方医药的GFH375/VS-7375，以及Frontier Medicines的FMC-376，可作用于“活化”和“失活”状态的KRAS。