全球首个EZH1/2双重抑制剂！Ezharmia在日本获批：治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤(ALT)！
来源：生物谷原创 2022-09-28 04:05
Ezharmia是全球第一个获得监管批准的EZH1和EZH2抑制剂，标志着复发或难治性ALT治疗方面取得的重大进展。
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2022年09月28日讯 /生物谷BIOON/ --第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Ezharmia（valemetostat tosilate）：该药是一种首创的（first-in-class）EZH1和EHZ2双重抑制剂，用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤（ALT）患者。
值得一提的是，Ezharmia是全球第一个获得监管批准的EZH1和EZH2双重抑制剂，标志着复发或难治性ALT治疗方面取得的重大进展。ATL是一种罕见的恶性血液肿瘤，可表现为白血病或淋巴瘤，在日本某些地区发生率较高，五年总体生存率约为14%。目前，复发或难治性ALT患者除了强化化疗外几乎没有其他选择，预后不佳。
valemetostat是一种强效、选择性、小分子抑制剂，旨在通过靶向EZH1和EZH2酶对抗表观遗传失调。目前，valemetostat正被开发用于治疗复发或难治性ATL、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）。此前，valemetostat已获美国FDA授予治疗PTCL的孤儿药资格（ODD）、获日本MHLW授予治疗ATL的ODD及治疗PTCL的SAKIGAKE(创新药物)资格。
MHLW批准Ezharmia，基于一项开放标签、单臂关键2期临床研究（NCT04102150）的结果。该研究在日本入组了患有复发性或难治性ATL三种侵袭性亚型的25名患者，这些患者先前接受过mogamulizumab（莫格利珠单抗，CCR4靶向单抗）、或至少一次系统化疗（对mogamulizumab不耐受/有禁忌的情况下）、且没有异体造血干细胞移植史。研究中，评估了Ezharmia（每日一次，200mg）作为单药疗法的疗效和安全性。
该研究的结果已在2021美国血液学学会（ASH）年会上公布。数据显示，研究达到了主要终点：经独立疗效评估委员会评估，25例复发或难治性ALT患者接受Ezharmia治疗，客观缓解率（ORR）为48%（n=12/25；95%CI:27.8%-68.7%）。其中，5例完全缓解（CR）、7例部分缓解（PR），10例疾病稳定（SD）。中位随访6.5个月时，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到（95%CI:1.87个月-未达到[NR]）。
研究中，Ezharmia总体耐受性良好。25例患者中有24例（96%）发生药物相关治疗期不良事件，最常见的包括血小板计数下降（80%）、贫血（44%）、脱发（40%）、味觉障碍（36%）、淋巴细胞计数下降（20%）、中性粒细胞计数下降（20%）和白细胞计数下降（20%）。
关键2期临床研究结果（图片来源于：第一三共制药）
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一种罕见的侵袭性T细胞血液恶性肿瘤，由人类嗜T细胞淋巴病毒1型（HTLV-1）引起。在HTLV-1病毒流行的地区，包括日本西南部、中美洲和南美洲、远东、澳大利亚中部和罗马尼亚，ATL的发病率较高。全世界每年约有3000例新诊断的ATL病例。在日本，每年约有1000例新的ATL病例和1000例因ATL死亡。
ATL的预后很差，5年总体生存率约为14%。日本急性ATL患者的中位生存时间约为8个月（252天），急性ATL是该疾病最常见的亚型。ATL的治疗基于亚型，主要包括强化多药化疗方案。近90%的患者在完成一线治疗后复发，通常在几个月内，此时几乎没有可用的治疗选择。在日本和世界范围内，迫切需要额外的治疗方法来改善ATL的预后。
Ezharmia（valemetostat tosilate）是目前处于临床开发用于治疗几种类型非霍奇金淋巴瘤的首创（first-in-class）EZH1和EZH2双重抑制剂。EZH1（Zeste同源物增强子1）和EZH2（Zeste同源物增强子2）这2种酶是多梳蛋白复合体的一部分，通过组蛋白甲基化发挥作用，帮助调节维持造血干细胞相关基因的表达。这2种酶在血液系统恶性肿瘤（包括一些T细胞淋巴瘤）中反复突变或过度表达，研究表明它们促进肿瘤抑制基因的沉默并推动致癌生长。
EZHARMIA的淋巴瘤开发项目还包括VALENTINE-PTCL01，这是一项针对包括ATL在内的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的全球关键2期试验，以及VALYM，这是一项在欧洲开展的法国LYSA-LYSARC-CALYM组织战略研究合作下针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的2期试验。（生物谷Bioon.com）
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