《细胞》子刊：复旦大学附属肿瘤医院首次发现，影像组学可以无创精准地判断三阴性乳腺癌的“复旦分型”！

三阴性乳腺癌（TNBC）的恶性程度在乳腺癌诸多亚型中堪称“王者”[1]。其雌激素受体、孕激素受体及HER2免疫组化染色结果均呈阴性，缺乏有效的内分泌治疗及分子靶向治疗靶点，侵袭性强、复发率高、生存预后不良，一直以来，都是乳腺癌诊疗中的一大难题[2]。

为了实现TNBC精准治疗，改善患者生存预后，2019年，复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心主任、乳腺外科主任邵志敏教授团队基于TNBC多组学图谱进一步将其分为四个亚型：基底样免疫抑制型（BLIS），免疫调节型（IM），间质型（MES），以及腔面雄激素受体型（LAR），此即为TNBC的“复旦分型”标准[3]。

“复旦分型”进一步细化了TNBC的分类，为更加有的放矢地治疗TNBC提供了思路和理论依据。然而，这一分类方式目前主要依赖于基因组和转录组学分析，需要对患者进行侵入性组织活检，且检查结果只能反映取材部位肿瘤组织的分子表达情况，存在一定的选择性偏倚[4]。

那么，有没有更好的检查方式来避免传统的组织活检带来的侵入性创伤和选择性偏倚呢？

针对这一难题，邵志敏/江一舟团队联合复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科主任顾雅佳团队开展了深入研究，并给出了一个绝妙的解决方案：影像组学技术。

利用影像组学分析技术，邵教授和顾教授的联合研究团队不仅较为准确地将TNBC与非TNBC区分开来，而且进一步对TNBC的“复旦分型”进行了预测，同时探究了TNBC不同亚型的影像组学特征与代谢组学、转录组学及患者临床转归间的关联，为TNBC的精准分型、治疗及预后判断提供新的参考指标。这一研究成果于近期发表在Cell Reports Medicine上[5]。

论文首页截图

研究者们首先从复旦大学附属肿瘤医院影像组学数据库中筛选出了2009年8月至2015年5月间的860例原发性乳腺癌患者作为乳腺癌影像组学队列，其中激素受体（HR）阳性468例、HER2阳性268例、TNBC246例。

随后，按1:1的比例将这860例病例随机分入训练集和验证集，并通过提取患者CE-MRI图像中肿瘤感兴趣区域（ROIs）的影像特征性信息，并将其进行数字化处理，使用人工智能进行机器学习。

结果显示，这一方法能够准确地将TNBC与非TNBC区分开来，其受试者工作曲线下面积AUROC为0.92（95% CI: 0.887–0.953），验证集中曲线下面积AUPRC为0.819。

影像组学分析可准确鉴定TNBC

接下来，研究者们从前期研究中构建的TNBC多组学队列中筛选出了202例原发性乳腺癌病例，建立新的TNBC影像-基因组学队列，仍然按1:1的比例将患者随机分入训练集和验证集。

影像组学分析有效地预测了TNBC的4种不同亚型

如上图所示，影像组学技术可以有效预测TNBC的4种不同亚型，其准确性与免疫组化不相上下。特别是对于BLIS亚型，影像组学与免疫组化联合应用可将AUROC提高到0.975（95% CI : 0.906–1）。

然后，研究者们从瘤周组织ROIs中提取出了可反映肿瘤异质性的影像学特征性指标Peri_V_DN（它的值越高，表明瘤周组织的异质性越强）。

生存分析显示，Peri_V_DN低的患者拥有更好的无复发生存期（RFS，P=0.01）和总生存期（OS，P=0.004）。显然，影像组学分析可以有效评估TNBC瘤周组织的异质性并作为预后指标。

结合TNBC代谢组学和转录组学进一步分析，研究者们发现， 高Peri_V_DN与脂质合成增强和免疫抑制高度相关。

最后，研究者们通过转录组学探究了Peri_V_DN与免疫微环境之间的联系。

分析结果显示，高Peri_V_DN表型中CD8 T细胞、初始CD4 T细胞、自然杀伤细胞、M1型巨噬细胞、调节性T细胞以及骨髓来源抑制性细胞的含量少于低Peri_V_DN表型，其细胞溶解活性也显著比低Peri_V_DN表型更低（P=0.01），展现出比较典型的“冷肿瘤”特征。

Peri_V_DN与TNBC免疫微环境改变相关

总的来说，研究者们建立了一套可以鉴别TNBC并进一步预测其“复旦分型”的影像组学分析方法。同时，他们还找到了能够反映瘤周组织异质性的特征性影像组学标志Peri_V_DN，它不仅可以预测TNBC患者预后，而且与代谢和免疫微环境改变密切相关。

虽然TNBC影像组学与其转录、代谢、免疫之间的具体关联及机制还需要大量的研究探索，但毫无疑问，影像组学可以作为TNBC分型的有效手段，为TNBC的精准分型及治疗、预后评估贡献力量。

参考文献：

1. Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, Sanders ME, Gianni L. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nature reviews Clinical oncology. Nov 2016;13(11):674-690. doi:10.1038/nrclinonc.2016.66

2. Denkert C, Liedtke C, Tutt A, von Minckwitz G. Molecular alterations in triple-negative breast cancer-the road to new treatment strategies. Lancet (London, England). Jun 17 2017;389(10087):2430-2442. doi:10.1016/s0140-6736(16)32454-0

3. Jiang YZ, Ma D, Suo C, et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer cell. Mar 18 2019;35(3):428-440.e5. doi:10.1016/j.ccell.2019.02.001

4. Lee HW, Cho HH, Joung JG, et al. Integrative Radiogenomics Approach for Risk Assessment of Post-Operative Metastasis in Pathological T1 Renal Cell Carcinoma: A Pilot Retrospective Cohort Study. Cancers. Apr 2 2020;12(4)doi:10.3390/cancers12040866

5. Jiang L, You C, Xiao Y, et al. Radiogenomic analysis reveals tumor heterogeneity of triple-negative breast cancer. Cell reports Medicine. Jul 19 2022;3(7):100694. doi:10.1016/j.xcrm.2022.100694