《JAMA·肿瘤学》：吴一龙团队首次证实，ctDNA可辅助判断哪些肺癌患者无需长期接受靶向治疗！

广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队在JAMA Oncology期刊发表的一项最新临床研究成果，就首次证实了在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，检测循环肿瘤DNA（ctDNA）再配合其它检测，能指导驱动基因变异阳性患者适应性地减量使用靶向药，不仅能确保患者的生存获益，还能通过“药物假期”减轻患者治疗负担[1]！

研究结果表明，对EGFR/ALK/ROS1基因变异阳性患者，基于ctDNA及癌胚抗原（CEA）检测、影像学检查综合评估的适应性减量TKI治疗模式，可使所有患者获得中位时间9.1个月的“药物假期”（Drug Holiday），且近1/4的患者在中位时间达20.3个月的药物假期后仍未复发；患者停药后发生疾病进展时，再使用TKI药物的治疗客观缓解率仍高达96%，一半的患者能达到完全缓解。

论文首页截图

此前在肾细胞癌（RCC）、胃肠道间质瘤（GIST）等一些实体瘤和部分血液系统癌症中，已有研究尝试对完成一线靶向治疗的患者暂时停药，从而在确保患者生存获益的前提下，通过减少用药时长来提高患者生活质量、减轻整体治疗负担[2-3]，但这么做的最大难题也明摆着：停药，就会带来疾病快速复发或进展的风险，该怎么识别最适合停药的患者呢？

只靠传统的影像学检查手段评估肿瘤大小，或者现有的肿瘤标志物检测，显然是不足以做到这一点的，于是吴一龙教授团队就想到了检测ctDNA，此前在接受根治性手术早期NSCLC患者中的研究已显示，ctDNA检测阴性可识别一部分“潜在治愈”患者[4]；就算患者疾病有复发/进展，ctDNA检测也能比影像学检查提早3-6个月发现，提供了早期干预的机会。

在这样的指导思维下，吴一龙教授团队启动了本次概念验证性的前瞻性探索研究，入组的60例患者均为III/IV期NSCLC患者（56例为EGFR突变），患者经TKI类靶向药治疗和局部治疗（针对寡残留病灶）后，影像学检查未见病灶残留，且CEA水平正常，外周血ctDNA检测为阴性，随后进入药物假期阶段，即停药并定期随访复查。

研究整体治疗模式图示

根据患者随后的临床结局，研究将60例患者分为三组：A组为指标无异常，仍停药随访的患者（n=14），B组为在影像学检查提示疾病进展前，已检出ctDNA阳性（n=26）或CEA升高（n=5）的患者，需重启TKI治疗，C组则在首次停药后就出现疾病进展（影像学评估±ctDNA阳性或CEA升高，n=15），至本次报告时的患者中位随访时间已达19.2个月。

全部60例患者的中位PFS为18.4个月，1年和2年PFS率分别为67.7%和40.2%，药物假期中位时间为9.1个月，其中A组患者的中位停药时间为20.3个月，与研究整体人群中位PFS接近，考虑到绝大多数患者携带的是EGFR突变，这个假期时长都赶上第三代TKI奥希替尼一线治疗的中位PFS了；而B组患者的中位PFS为20.2个月，其中19例患者重启TKI治疗后疾病未进展，C组患者中位PFS则仅为5.5个月，可能是相对高危的人群。

全部患者及各组患者的PFS

而患者最担心的问题——停药后复发该怎么办，从研究的相关数据来看问题也不大：在B组和C组停药后复发，重启TKI治疗的24例患者中，TKI治疗的客观缓解率（ORR）仍高达96%，12例患者经治疗仍能达到完全缓解，又符合了进入药物假期的标准并同意停药。此外，26例B组患者重启TKI治疗后，25例再度达到了ctDNA转阴。

所有患者的治疗时长、停药和重启TKI治疗情况

此外，研究还使用“到下一线治疗时间”（Time to next Treatment, TTNT，定义为首次停药到使用下一线靶向治疗的时间）来评估患者实际的靶向治疗总体时长，随访至今有12例患者在重新开始靶向治疗后发生疾病进展，因此需启动下一线治疗；全部患者的中位TTNT时间为29.3个月，24个月TTNT率为74.1%，而总生存期（OS）数据尚不成熟。

总而言之，本次研究表明在驱动基因变异阳性晚期NSCLC患者中，可能有近1/4的患者不需要长期使用靶向药，能够安全停药，这种“适应性减量靶向治疗”对于减少患者治疗经济负担和不良反应来说，都是相当有意义的，而且复查期间完善ctDNA检测，能够在必要时指导停药患者重启治疗（A组外的46例患者中有26例为ctDNA指导），这也让临床医生的治疗决策更为灵活合理，希望能有专门的大规模研究来验证这些发现。