Science子刊：免疫-纳米颗粒+衰老诱导剂，双管齐下治疗胰腺癌

马萨诸塞大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer 的研究论文。

该研究表明，使用纳米颗粒递送先天性免疫激动剂（STING激动剂、TLR4激动剂）联合衰老诱导剂（MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂），能够促进T细胞控制胰腺癌，产生了强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退和长期生存。

此前的研究表明，RAS靶向疗法不仅可以通过上调肿瘤细胞的MHC-I分子来增加抗原呈递，还可以诱导细胞衰老和随后的衰老相关分泌表型（SASP），包括能够以动态方式重塑免疫抑制性TME的血管生成和炎症因子。

在KRAS突变的肺腺癌模型中，靶向下游KRAS信号通路的丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂曲美替尼（Trametinib，简称T）和细胞周期素依赖性激酶4/（CDK4/6）抑制剂帕柏西利（Palbociclib，简称P）的联合治疗可诱导促炎性的衰老相关分泌表型（SASP），导致NK细胞介导的肺肿瘤消退。相比之下，在KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，使用相同的T/P治疗方案治疗可诱导促血管生成的SASP，促进血管重塑和内皮细胞激活，从而增加化疗药物的递送、细胞毒性T淋巴细胞转运和抗PD-1免疫检查点疗法的疗效。

这些针对特定器官的免疫反应的差异似乎是由宿主微环境决定的。特别是最近发现，在PDAC的肿瘤微环境中普遍存在的成纤维细胞有助于抑制T/P治疗后的促炎性SASP因子，并增强NK细胞和CD8⁺T细胞的免疫反应。

针对PDAC的肿瘤微环境驱动的免疫抑制机制导致激活了干扰素调节因子（IRF）的表达和下游干扰素信号通路，这表明激活干扰素信号通路可能是激活PDAC中细胞毒T淋巴细胞活性的一种方法。

STING（干扰素基因刺激因子）通路是I型干扰素产生的主要调节因子，现已成为一种重要的先天免疫通路，可增强抗肿瘤NK细胞和T细胞免疫。在体外和小鼠体内的临床前研究中，给予cGAMP和其他合成的STING激动剂已被证明可以刺激抗原呈递的树突状细胞，重编程免疫抑制性巨噬细胞，减少抑制性的调节性T细胞（Treg）的数量，并增加CD8⁺T细胞的激活，从而产生抗肿瘤效果。

虽然STING激动剂作为潜在的免疫疗法具有很大的潜力，但由于以下原因，其临床开发受到了限制：

1、由于细胞摄取量有限和血浆半衰期较短，STING激动剂的药代动力学特性和生物利用度不佳；

2、系统性给药时可能出现的不良毒性和免疫抑制效应；

3、包括胰腺在内的一些肿瘤部位难以进行肿瘤内注射。

为了克服这些局限性，研究团队设计了基于脂质的纳米颗粒，使STING激动剂能够在全身范围内被递送，并由于其较小的尺寸和“隐形”表面涂层而优先沉积和被肿瘤周围的“渗漏”区域内的抗原呈递细胞摄取，从而延长了循环时间。利用纳米颗粒可以作为多种免疫刺激剂载体的事实，研究团队不仅将STING激动剂环二鸟苷单磷酸（cdGMP）装载到纳米颗粒中，还将Toll样受体4（TLR4）激动剂单磷酸脂质A（MPLA）装载到纳米颗粒中，以进一步刺激Ⅰ型干扰素（IFN）反应。

研究团队在黑色素瘤和三阴性乳腺癌模型中证明，在纳米颗粒中系统性共递送STING和TLR4激动剂，可使它们进入甚至血管化不良的肿瘤微环境（TME）中，并导致比仅携带单一激动剂的纳米颗粒更高的干扰素β（IFN-β）产生。在这些肿瘤模型中，免疫-纳米颗粒疗法导致了强大的先天性免疫反应（抗原呈递细胞和自然杀伤细胞）和适应性免疫反应（细胞毒性T淋巴细胞），抑制了肿瘤生长，延长了生存时间，这种治疗效果无法通过直接递送激动剂或抗PD-1单抗治疗实现。

研究团队推测，将T/P疗法与免疫-纳米颗粒疗法结合起来，可以协调免疫细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中的血管之间的免疫抑制网络，从而产生持久的抗肿瘤T细胞反应。

在这项研究中，研究团队使用同基因移植和原发性PDAC小鼠模型，发现联合治疗导致肿瘤微环境中多种细胞类型对免疫-纳米颗粒的摄取增加，激活了I型干扰素和与SASP相关的细胞因子和趋化因子，并上调了肿瘤细胞和抗原呈递细胞上的抗原呈递，最终导致持续的IFN-α和IFN-β受体亚基1（IFNAR）依赖的、由CD8⁺T细胞介导的抗PDAC免疫反应。

总的来说，该研究开发了一种免疫疗法方法，通过脂质纳米颗粒共封装的STING和TLR4先天性免疫激动剂与衰老诱导RAS靶向疗法结合，可以通过衰老相关分泌表型（SASP）重塑PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境。将该联合疗法应用于PDAC小鼠模型，能够增强PDAC肿瘤微环境中多种细胞类型对纳米颗粒的摄取，诱导I型干扰素和其他促炎信号通路，增加肿瘤细胞和抗原呈递细胞的抗原呈递，并随后激活先天性免疫反应和适应性免疫反应。

这种双管齐下的治疗策略产生了强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退和长期生存。因此，将局部免疫激动剂递送与系统性肿瘤靶向治疗相结合，可以协调I型干扰素驱动的先天性免疫反应和适应性免疫反应，产生持久的抗肿瘤效果，以对抗胰腺导管腺癌（PDAC）。