干细胞助力，纳米技术破局！Front Pharmacol：创新性的治疗体系——LNPs@S/T系统，骨关节炎治疗迎来新曙光

在医学研究的前沿领域，骨关节炎（OA）一直是一个亟待攻克的重要课题。作为一种常见的退行性关节疾病，OA让许多患者饱受疼痛和活动受限之苦，也给社会带来了沉重的医疗负担。传统治疗方法如物理治疗、药物治疗或手术干预，大多只能暂时缓解症状，无法逆转软骨的退变进程，更不用说从根本上解决问题了。

然而，最近一项发表于J Nanobiotechnology的研究“Targeted lipid nanoparticles distributed in hydrogel treat osteoarthritis by modulating cholesterol metabolism and promoting endogenous cartilage regeneration”的研究揭示了一个令人振奋的消息：通过调节胆固醇代谢并促进内源性软骨再生，科学家们开发出了一种创新性的治疗体系——LNPs@S/T系统。

想象一下，如果我们能够修复受损的软骨，就像修理一辆磨损的汽车零件一样，那该有多好？研究人员发现，软骨细胞内的胆固醇代谢失衡是导致OA恶化的一个关键因素。具体来说，CH25H-CYP7B1-RORα这一胆固醇代谢轴的异常调控会引发一系列不良连锁反应，导致软骨细胞外基质（ECM）降解加剧，使得软骨变得脆弱易损，最终加速其磨损与破坏。

为了应对这个问题，研究人员设计了一种高度靶向性的脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs），这些纳米颗粒经过特殊修饰后，可以精准地将siRNA递送到炎症软骨细胞中，从而下调关键基因CH25H的表达。

这种精确打击不仅减少了软骨细胞的凋亡和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的产生，还上调了Col2A1和SOX9等与软骨基质合成相关的分子表达，抑制了Adamts5、MMP13、MMP9等分解代谢酶的活性。换句话说，这个过程就像是给软骨细胞注入了一剂强心针，帮助它们恢复活力。

图1. 在大鼠炎症软骨细胞中，siCH25H介导胆固醇代谢调控及对OA软骨退变的缓解作用

但这还不是全部。自组装肽水凝胶也是LNPs@S/T系统的核心组成部分。研究团队合成了特定的肽序列Fmoc-K(Fmoc)SKPPGTSS和Fmoc-LIANAK，并运用溶剂切换技术成功制备出具有优异性能的肽水凝胶。

借助扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、圆二色光谱（CD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和流变学测试等多种先进的表征手段，研究人员全面证实了该水凝胶具有高度有序的纳米纤维结构、良好的生物相容性和适宜的流变学特性。其中，SKPPGTSS肽序列能够有效地招募SMSCs，而LIANAK肽序列则可以有力地促进SMSCs向软骨细胞分化。

在体外实验中，Transwell实验、活/死细胞检测和细胞骨架染色等结果清晰地表明，LNPs@S/T系统能够显著促进SMSCs的迁移、增殖和分化，为软骨修复提供了充足的细胞来源。

图2. LNP@S/T介导滑膜间充质干细胞（SMSCs）招募诱导及软骨分化促进作用

在体内实验阶段，研究人员使用了OA大鼠模型来验证这一系统的疗效。结果显示，C5-24-LNPs在OA关节中的滞留时间显著延长，确保了药物能在病变部位持续发挥作用。而水凝胶标记的荧光在注射后两周内依然清晰可见，证明了LNPs-siRNA可以在体内实现稳定且持续的释放。

治疗四周后，接受LNPs@S/T治疗的大鼠关节状况明显改善，关节肿胀、炎症、骨赘生长等问题得到了有效缓解。微CT扫描和组织学染色结果进一步证实，软骨完整性得以维持，退变程度显著降低，患者的疼痛症状也大幅减轻。

深入分析表明，LNPs@S/T系统不仅调节了软骨细胞内的胆固醇代谢，还对SMSCs的行为产生了深远影响。mRNA测序显示，与对照组相比，LNPs@S/T处理后的SMSCs中有3774个差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs），涉及细胞分化、迁移、增殖等多个生物学过程。此外，在软骨细胞方面，也有5055个DEGs发生了显著变化，特别是那些与胆固醇代谢、软骨发育和炎症反应相关的基因。

图3. LNP@S/T对SMSCs行为影响的内在机制

尽管这项研究已经取得了令人瞩目的成果，但科学家们并没有止步于此。他们意识到，对于老年患者而言，由于SMSCs的数量或质量可能有所下降，单纯依赖体内招募的方法可能会受到限制。因此，研究团队计划探索与生长因子联合治疗的可能性，比如添加血小板衍生生长因子（PDGF）或转化生长因子-β（TGF-β），以增强SMSCs的招募和活性。对于SMSCs严重减少的患者，则考虑采用自体或异体SMSCs移植的方法，力求最大程度地提高治疗效果。

总之，LNPs@S/T系统的出现为OA治疗开辟了一条充满希望的新途径。它不仅结合了干细胞技术和纳米技术的优势，还展示了多学科交叉合作在医学研究中的巨大潜力。随着科研的不断深入，这一创新疗法有望为OA患者带来更多的福音，显著提升他们的生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhao Z, Wang P, Li Z, et al. Targeted lipid nanoparticles distributed in hydrogel treat osteoarthritis by modulating cholesterol metabolism and promoting endogenous cartilage regeneration. J Nanobiotechnology. 2024;22(1):786. Published 2024 Dec 20. doi:10.1186/s12951-024-02965-9