中国药理学：GDF11作为一种治疗不可愈合性糖尿病创伤的潜在药物

糖尿病(DM)是一种伴有心肌病、糖尿病肾病、血管病变和内皮功能障碍等多种并发症的疾病。足部溃疡等创面愈合障碍是糖尿病的严重并发症，最终可能导致截肢，另一个极大增加社会和医疗负担的严重并发症是无法愈合的慢性皮肤创面。

皮肤是人体最大的器官，约占成年人总体重的15%，是免疫系统抵御各种环境危害的最重要的前线保护屏障。当皮肤的结构完整性受损时，其作为身体防御机制的主要功能就会受损，这可能会导致严重的发病率和死亡率。

糖尿病伤口(DW)发展为糖尿病足溃疡(DFU)是糖尿病患者入院的主要原因，最终可导致肢体丧失，3年死亡率为76%。因此，开发加速DW愈合的治疗方法已成为原教旨主义者和临床医生的优先任务。虽然在过去的几十年里，已经开发了许多技术来治疗DW，但针对这种疾病的成本效益疗法一直缺乏。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-022-01013-2

近日，来自哈尔滨医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“GDF11 promotes wound healing in diabetic mice via stimulating HIF-1ɑ-VEGF/SDF-1ɑ-mediated endothelial progenitor cell mobilization and neovascularization”的文章，该研究证明GDF11通过刺激内皮祖细胞动员和HIF-1ɑ-VEGFSDF-1ɑ通路介导的新生血管而促进糖尿病创面的愈合。

糖尿病创面(DW)是一个严重的临床问题，至今仍知之甚少。我们最近发现，局部应用生长分化因子11(GDF11)可以促进1型糖尿病(T1 DM)和基因工程2型糖尿病db/db(T2 DM)小鼠皮肤伤口的愈合。

在本研究中，研究者阐明了GDF11在皮肤小伤口愈合中作用的细胞和分子机制。糖尿病发病7天后，用无菌穿孔活检法在小鼠背部制作直径5 mm、裸露肌肉和骨骼的圆形全层创面。研究者将重组人GDF11(rGDF11，50 ng/mL，10μL)局部涂抹于创面，每天2次，直至创面愈合(最多14天)。伤后d0~d14，每日1次获取创面数字图像。研究者发现，局部应用GDF11加速了1型和2型糖尿病小鼠全层皮肤伤口的愈合，即使在GDF8(一种肌肉生长因子)被沉默之后也是如此。

在细胞水平上，GDF11通过刺激内皮祖细胞(EPC)的动员、迁移和归巢，显著促进新生血管的形成，促进皮肤组织的再生。在分子水平上，GDF11可显著上调缺氧诱导因子-1ɑ的表达，从而增强血管内皮生长因子和血管内皮细胞生长因子-1ɑ的活性，从而促进血管新生。

研究者发现糖尿病创面皮肤组织内源性GDF11水平显著降低。抗GDF11的特异性抗体或在健康小鼠体内通过siRNA沉默GDF11可模拟糖尿病创面的不可愈合特性。

MicroPET/CT分析和鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)分析显示DF11可诱导STZ诱导的T1 DM小鼠创面新生血管

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-022-01013-2

综上所述，对于GDF11促进伤口愈合的特性，研究者提出以下一系列事件。(1)内源性GDF11在糖尿病皮损中表达下调，呈现糖尿病创面的不可愈合性；(2)外源性rGDF11上调HIF-1α，继而刺激血管内皮生长因子和sdf-1α的表达和分泌；

(3)血管内皮生长因子和sdf-1α的增加反过来促进内皮祖细胞的激活和迁移，并向病变区域迁移；(4)内皮祖细胞的动员和归巢促进新生血管的形成；以及(5)上述步骤最终促进糖尿病创面的愈合。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ying Zhang et al. GDF11 promotes wound healing in diabetic mice via stimulating HIF-1ɑ-VEGF/SDF-1ɑ-mediated endothelial progenitor cell mobilization and neovascularization. Acta Pharmacol Sin. 2022 Nov 8. doi: 10.1038/s41401-022-01013-2.