Molecular Cancer: 颅咽管瘤中CTNNB1新突变的全基因组序列分析

颅咽管瘤(CP)是一种罕见的组织学良性肿瘤，但因其与中枢神经系统的重要结构密切相关，临床上极具挑战性。CP可分为两大亚型：造釉细胞型CP(ACP)和乳头型CP(PCP)。尽管在先前的研究中已经发现了这两类肿瘤的一些基因异常，但这种肿瘤的基因改变的完整谱仍不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01468-7

CP是组织学上良性但具有临床挑战性的肿瘤，包括ACP和PCP亚型。最近，通过靶点测序或全外显子测序揭示了这两种cps亚型的分子特征。但是，这些测序技术可能会错过对一些重要基因组区域的关键洞察，而且CPS基因变化的完整谱仍然难以捉摸。

由于作者使用WGS分析了包括内含子和基因间隔区在内的整个染色体序列，作者的结果发现了更多的CP的遗传改变，并为CP的分子特征提供了更深刻的见解。例如，作者在的队列中发现了相对频繁的AHNAK突变(5/26)。AHNAK在多种信号通路中发挥重要作用，如转化生长因子β/smad信号转导[40]，因此其表达失调被报道促进肿瘤的发生。

此外，ahnak突变被认为是与不同癌症患者生存不良有关的预后因素。在此，作者发现CPS在AHNAK基因中存在5个突变，其中1个是错义突变，4个是沉默突变，提示它们在CPS中具有重要意义。研究结果提供了一些有待解决的问题：这种错义突变是否改变了CPS中AHNAK的功能？这些突变是否可以作为CPS的预后标记物？

为了了解突变对其功能的潜在影响，作者使用生物信息学工具来预测有害突变，然后分析它们在基因中的定位。有趣的是，作者发现38个预测的有害错义突变位于蛋白质的重要区域，这表明这样的突变可能会影响它们的蛋白质功能。TEC激酶是T细胞信号转导的重要组成部分，通过调节成纤维细胞生长因子-2的分泌调控人多能干细胞的早期细胞命运。

ABR是神经元发育的重要调节因子。推测TEC和ABR的突变可能影响其与磷脂酰肌醇的结合和下游信号级联反应。因此，作者的结果提供了大量的有害错义突变，以供实验验证它们在CP肿瘤发生中的作用，可能阐明这些基因在CP进展过程中的分子机制。本研究对CTNNB1基因外显子3的新突变进行了研究。

据报道，在几种癌症中，CTNNB1的体细胞突变可以稳定β-catenin蛋白，这些蛋白移位到细胞核，激活Wnt信号通路。在这些突变中，最常见的是CTNNB1基因外显子3内的点突变，发生在β-catenin的N-末端区域的丝氨酸(S)/苏氨酸(T)残基(S33、S37、T41和S45)，这对其泛素化和随后的蛋白酶体降解是必不可少的。

在本研究中，作者在ACP的CTNNB1基因外显子3(CTNNB1-Mut)中发现了一个新的突变，它包括39个核苷酸的缺失和一个错义替换(C>G)，从而导致13个氨基酸残基的框内缺失和p.A43G改变。值得注意的是，这个突变体β-catenin缺少经典的磷酸化残基S45。无论在HEK293T、HCT116和ACP原代细胞中，CTNNB1-Mut的蛋白水平均高于野生型。

颅咽管瘤标本的体细胞改变综述

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01468-7

首次揭示了ACP和PCP的全基因组图谱，发现CP基因组的体细胞突变比其他恶性肿瘤少。此外，作者还证实CTNNB1(占ACP的68.75%)和BRAF V600E(占PCP的70.00%)突变在ACP和PCP中分别是互斥的。

有趣的是，在CTNNB1基因上发现了一个新的突变，该突变同时导致了颠倒和框内缺失，该突变通过抑制β-catenin蛋白的泛素化而增加了其稳定性，从而激活了Wnt/β-catenin信号通路。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Juan He et al. Characterization of novel CTNNB1 mutation in Craniopharyngioma by whole-genome sequencing. Mol Cancer. 2021 Dec 18;20(1):168. doi: 10.1186/s12943-021-01468-7.