Science子刊：新研究揭示中央核心时钟机制驱动着大部分的代谢节律

地球上的生命以循环的24小时环境周期为基础，这些周期被基因编码为活跃在所有哺乳动物器官中的分子钟。这些分子钟之间的交流可以控制昼夜节律平衡。然后，代谢的时间协调可以介导组织间的交流。

如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学欧文分校和西班牙庞培法布拉大学等研究机构的研究人员，描述了不同器官的时钟控制系统代谢节律的过程。这一轨迹是一个迄今为止仍有待探索的研究领域。这些作者研究了时钟基因Bmal1组织特异性表达的小鼠血清的代谢组（metabolome）。实验结果表明，中央时钟（central clock）通过行为调节代谢节律。这些研究结果强调了组织间的昼夜节律联系，强调了控制这些信号的中央时钟的重要性。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“The central clock suffices to drive the majority of circulatory metabolic rhythms”。

与地球的自转周期同步

地球以24小时的周期围绕自己的轴旋转，生命已经将这种进化特征作为基因编码的分子时钟来适应，这被称为核心时钟机制。哺乳动物体内的每个器官都有一个时钟，它们协作调节昼夜节律平衡。器官之间的交流是基于考虑各种组织的供应和需求的代谢的波动。特定组织时钟协调调节系统代谢的根本基础仍然是一个有待探索的课题。在这项新的研究中，这些作者通过分析局部时钟在驱动血清、肝脏和肌肉之间存在的强烈的时间代谢一致性方面的作用，探讨了特定组织时钟如何调节系统性代谢，这个过程需要长达24小时才能完成并整合，以调节昼夜节律平衡。

代谢节律与这种核心时钟机制有关，该机制包括一个24小时同步进行的转录-翻译反馈回路。为了研究这一机制，这些作者在基因敲除动物模型中探索了时间特异性的Bmal1表达，在这些基因敲除动物模型，感兴趣的基因通过实验被敲除，以了解特定分子机制对核心时钟和调节代谢的影响。

实验

在实验过程中，这些作者在24小时的昼夜周期内每四小时对小鼠进行一次安乐死，并收集所有小鼠队列的血清。他们通过高效液相质谱联用法（LC/MS）用全局代谢组学分析了这些血清。虽然野生型小鼠队列---也被称为“正常”小鼠队列---显示出通过循环代谢物检测到的显著昼夜节律振荡，但在野生型小鼠中观察到的所有代谢物都在Bmal1基因敲除小鼠队列中失去了节律性，除了半胱氨酸-S-硫酸酯（cysteine-S-sulfate）。这些结果证实了Bimal1的表达对循环代谢物振荡的重要性。这些研究结果再次证实，孤立的局部外周时钟不足以驱动大部分进入循环的昼夜代谢输出，进一步突出了大部分循环代谢物对其他组织时钟或组织时钟之间交流的依赖性。

大脑时钟

代谢节律通常取决于食物的摄入或体内能量的储存。因此，有节律的摄食行为是系统代谢振荡的决定因素。行为节律通常由视交叉上核（suprachiasmatic nucleus）的中央时钟调节，中央昼夜节律器位于视交叉上核内，并高度表达Syt10基因。在Syt10表达的神经元中敲除Bmal1，导致被置于持续黑暗中的小鼠出现心律不齐的行为。经过进一步的实验，这些作者恢复了Bmal1在Syt10神经元中的表达，以了解与野生型小鼠和基因敲除小鼠相比，该过程是否恢复了在运动活动、代谢和进食行为方面的行为节律。他们注意到这些恢复Bmal1表达的小鼠的体重得到了部分恢复，包括总活动量、食物摄入量和脂肪含量都有恢复的趋势。与行为和代谢有关的昼夜节律也得到了部分恢复。这种部分恢复强调了为了完全恢复行为节律，需要大脑其他细胞类型的时钟。这些数据还表明，中央时钟对驱动大多数昼夜循环代谢节律的影响，而相位和振幅则需要通过其他时钟的额外调节。

肝脏和肌肉的时钟调节着循环中少数有节律性的代谢节律，图片来自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo2896。

代谢和核心时钟

这些作者通过对超过24小时的RNA测序研究，进一步研究了中央时钟在没有外周时钟的情况下可以调节转录振荡的程度。一些机制似乎是通过系统代谢来调节的，与核心时钟机制无关。他们进一步展示了葡萄糖代谢是如何依赖这种昼夜节律系统的，而系统葡萄糖平衡则调节多个器官的时钟。这些结果强调了调节葡萄糖平衡的重要性，这也为轮班工作如何与糖尿病有关提供了证据。他们还研究了中央时钟调节系统代谢的过程。这些结果显示，超过56%的Bmal1基因敲除小鼠的循环代谢节律可以通过建立喂养节律而得到恢复。

展望

通过这种方式，这些作者剖析了昼夜节律性不同器官之间交流的复杂机制。他们展示了中央时钟如何在很大程度上通过调控进食-禁食节律来驱动系统节律。这项新的研究强调了食物是一个主要的同步化因素，促成了视丘上核作为主节律器的作用。该研究提出中央核心时钟是系统代谢节律的驱动力。未来的研究工作将如何阐明外周时钟，并将它应用到治疗昼夜节律紊乱的临床治疗中。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Paul Petrus et al. The central clock suffices to drive the majority of circulatory metabolic rhythms. Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo2896.