Nature：新研究确定了与肝病和脂肪代谢有关的肝细胞突变

2021年10月15日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所和剑桥大学等研究机构的研究人员首次发现肝细胞中的DNA突变影响肝病患者的代谢和胰岛素敏感性。这些突变是与肥胖、2型糖尿病和慢性饮酒相关的肝病的特异性突变。他们鉴定出肝病患者中发生突变的五个基因，并对其中的三个发生突变的基因在非酒精性脂肪肝（NAFLD）和慢性饮酒中出现的脂肪代谢紊乱中的作用有了更深入的了解。相关研究结果于2021年10月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Convergent somatic mutations in metabolism genes in chronic liver disease”。

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这项新的研究表明，这些突变降低了肝细胞对胰岛素的敏感性，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的标志。这些发现表明，一个人一生中获得的肝细胞基因突变可能会损害肝脏对饮食中的糖和脂肪的正常反应能力。

在未来，了解患者肝脏中的基因突变模式可能有助于确定正确的诊断。这些突变模式也可能用于描述肝病的不同亚型，可能有助于为每组患者匹配个人化的治疗。此外，虽然还需要更多的研究，但这项新的研究可能会带来一种潜在的新模型，以了解特定细胞类型的突变如何导致系统性代谢疾病，如糖尿病。

目前，据估计全世界大约有15亿例慢性肝病患者，肝病是英国人过早死亡的第三大原因。慢性肝病最常见的原因是长期饮酒、病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝（NAFLD），后者与肥胖和2型糖尿病有关。

这项新研究分析了来自34例患者肝脏样本的1590个基因组，包括健康人的肝脏样本和肝病患者的肝脏样本。这些作者发现了五个基因---ACVR2A、TNRC6B、NEAT1、FOXO1和GPAM---在肝病患者的肝细胞（又称肝实质细胞）中发生了突变。其中的三个基因是对肝细胞如何代谢脂肪和对胰岛素作出反应有直接影响的基因。

当大量摄入酒精或卡路里时，胰岛素向肝细胞发出信号，以吸收、处理和储存大量的脂肪。如果这种情况长期持续，储存这些多余脂肪的负担会损害肝细胞，从而导致炎症、慢性肝病，最终导致肝硬化。

这篇论文中确定的这些基因发生突变的肝细胞对胰岛素信号没有反应，因此不会摄取脂肪。这使它们能够逃避储存过量脂肪造成的损害，并使这些突变的肝细胞能够生存和生长。然而，尽管这些突变为单个肝细胞提供了好处，但它们可能损害这些肝细胞对整个肝脏功能的贡献能力。

值得注意的是，许多肝病患者的代谢基因发生了多个独立的突变。在一些肝病患者中，这导致突变共同影响了整个肝脏的15%～25%，有如此多的肝细胞携带突变可能导致器官层面的肝脏功能变化。

在单个肝病患者的肝脏内，相同的代谢基因往往反复发生突变。然而，在不同的肝病患者之间，突变的模式是不同的，这表明有可能将肝病分成不同的亚组，由其突变模式来确定。随着进一步的研究，有可能针对这些肝病亚群开发和匹配新的治疗方法。

论文第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所博士后研究员Stanley Ng博士说，“肝病是一种复杂的疾病，常常处于其他问题和病症（如肥胖和2型糖尿病）的中心。然而，人们对这些疾病之间的关系了解甚少。虽然需要进一步研究以了解这些疾病之间的遗传联系，以及这些突变对我们的患者有什么临床后果，但我们的研究导致了对系统性疾病以及如何诊断、管理和治疗它们的新认识。”

论文共同通讯作者、英国癌症研究中心剑桥研究所高级临床科学家Matthew Hoare博士说，“了解这些突变以及其他突变在肝病中的作用可能有助于识别那些将来出现并发症（如代谢问题或肝癌）的高风险人群。有趣的是，没有一个代谢基因的突变与肝癌的产生有关，可能是因为癌细胞渴望营养物，而这些突变实际上可能破坏了这些癌细胞满足这些代谢需求的能力。这一信息可能被证明有助于理解肝癌在从慢性肝病背景下演变过程中所经历的变化。”

英国癌症研究中心癌症大挑战突变图谱（Cancer Grand Challenges Mutographs）团队主任David Scott博士说，“癌症大挑战突变图谱团队正在帮助改变我们对突变和癌症之间联系的理解。这项研究表明，这项研究工作的广度超越了癌症，包括帮助我们更多地了解突变在其他疾病中的作用，如肝病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Stanley W. K. Ng et al. Convergent somatic mutations in metabolism genes in chronic liver disease. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03974-6.