挑战K药失败！默克终止M7824一线治疗NSCLC III期研究

默克公布了其潜在first-in-class靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824（bintrafusp alfa）III期INTR@PID Lung 037研究和扩展性INTR@PID研究最新进展。

在回顾了正在进行的M7824一线治疗PD-L1高表达IV期NSCLC患者临床研究INTR@PID Lung 037（NCT03631706）总体数据后，独立数据监测委员会于2021年1月19日建议停止该项临床试验。基于这一建议，德国默克决定终止该项研究，因为该研究不太可能达到共同主要终点，特别是无进展生存期。 INTR@PIDLung 037研究是一项多中心、随机、开放、对照研究，旨在评估M7824 vs帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的疗效。共招募了584例受试者，分别接受每2周静注M7824 1200mg或每3周静注帕博利珠单抗200mg治疗，直至疾病进展。主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期和总生存期。

M7824是一种双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

2019年2月，德国默克与GSK达成全球战略合作联盟，联合开发M7824。双方共同负责M7824未来在全球范围内的临床开发及商业推广，由此产生的成本和利润也由双方平等分担。

INTR@PID是一个综合性临床研究项目，旨在评估bintrafusp alfa在不同癌症和TGF-β驱动肿瘤环境中的疗效。TGF-β是一种细胞因子，可通过多种机制如局部免疫抑制、纤维化、肿瘤血管生长、化疗或放疗耐药等参与肿瘤增殖和转移。

截止目前，M7824正在开展的临床研究包括：

① BTC（胆道癌）： NTR@PID BTC 047研究的顶线结果将于2021年第一季度公布。另外一项代号为INTR@PID BTC 055 的II/III期研究旨在评估M7824联合化疗一线治疗BTC的疗效，以对比二线单药治疗疗效，目前已完成II期研究受试者招募工作。2020年日本厚生劳动省曾授予M7824治疗BTC快速通道资格。

② 宫颈癌：代号为INTR@PID CERVICAL 017的II期研究于2020年开展，即将完成受试者招募。该研究旨在评估M7824治疗含铂化疗期间或之后进展的晚期、不可切除宫颈癌疗效。TGF-β高表达与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关宫颈癌和多种实体瘤密切相关。I 期(INTR@PID SOLID TUMOR 001) 和II 期NCI-led研究结果显示M7824对治疗HPV相关恶性肿瘤疗效显着。另一项M7824联合疗法治疗局部晚期/晚期宫颈癌I期研究INTR@PIDCERVICAL 046也已于2020年启动。

③NSCLC：M7824肺癌项目旨在评估放化疗+ M7824 联合疗法(INTR@PIDLUNG 005， INTR@PID LUNG 024)的潜在受益人群。除了开展M7824与标准疗法联合治疗研究外，INTR@PID LUNG 024研究将扩展新的组合疗法，包括与VEGF抑制剂，CTLA-4靶向免疫疗法，PARP抑制剂联用。

④ 乳腺癌：已于近期开展1项M7824单药治疗高迁移率族蛋白A2(HMGA2)高表达三阴乳腺癌的II期（INTR@PID BREAST 020）研究；

⑤尿路上皮癌：单药治疗局部晚期/转移性尿路上皮癌的I期(INTR@PIDUROTHELIAL 152)研究也于近期开展；

⑥ 其他：M7824联合GSK的iCOS受体激动剂 feladilimab的 I期研究正在启动。(生物谷Bioon.com）