Nature：揭示关键分子HDAC3控制机体炎症阴阳两面的分子机理

2020年8月9日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究发现，一种名为组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3，histone deacetylase 3）的特殊蛋白或能作为机体免疫系统应对感染的炎症反应的协调子；利用特殊培养的细胞和小型动物模型进行研究后，研究者发现，HDAC3或许直接参与到了杀灭有害病原体制剂的产生，以及维持机体体内稳态的过程中去；目前一部分方法正在被检测是否能抵御癌症和有害的炎症，比如败血症等，而诸如HDAC3的靶向性分子实际上会产生意想不到的致命性后果。

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医学博士Mitchell A. Lazar表示，我们的研究结果表明，HDAC3或许是机体先天性免疫反应的关键，因为其有着阴阳两面，即既能诱发炎症又能减缓炎症发生。既然我们了解了这一点，如今就应该更加清楚当进行药物测试及用来对抗潜在致命性炎症时，我们需要靶向针对什么。炎症是机体先天性免疫系统所采用的一种高度复杂的防御性机制，也就是说，其是一个人与生俱来的东西，而不是像机体免疫系统的其它部分是从后天获得的；尽管炎症是以机体出现肿胀为主要特征，但其也包括血流和血管通透性的改变，以及白细胞的迁移；如果调节得当的话，炎症反应会迅速准确地定位并消除潜在危险，随后机体就会进入抗炎性过程，帮助移除损伤的组织以便机体开始愈合和修复。

然而，机体的炎性反应也会损伤机体自身，因此，当炎性因子的升降不受控制时就会诱发多种疾病，比如癌症、心脏病、糖尿病甚至COVID-19等，过多的炎症会导致败血症性休克，其会因无法控制的“细胞因子风暴”而导致体内多个器官发生衰竭，这种现象在COVID-19感染的患者中也有广泛报道。因此，HDAC3作为炎症调节子的发现或许就有着非常广泛的应用，这项研究中，研究人员利用多种先进的基因组技术分离并且确定HDAC3的位置，该蛋白在很大程度上发挥着一种酶类的作用，其能作为一种催化剂，在人体内引起不同的反应，研究者揭示了其在不同酶促状态之间转化的机制，这种能力就能促进其既激活又能抑制机体的炎症反应，也就是其会以阴阳两面的形式存在。

为了检测HDAC3的实际作用，研究人员通过对小鼠模型进行研究分析了其如何以三种不同的方式对毒素产生反应，首先，研究者观察了巨噬细胞中缺失HDAC3的小鼠模型，结果发现，小鼠机体中存在抵御感染性毒素的高水平保护机制；在不同的模型中，当HDAC3存在并能保证其发挥典型的酶类功能时，就会存在中等的保护水平和死亡率，而这与这类毒素存在时的预期值是一致的，但在第三种模型中，当HDAC3的酶类活性被自身的突变体所取代而功能被完全阻断时，小鼠模型的致死率会急剧上升并开始出现败血症。

研究者Hoang C. B. Nguyen表示，HDAC3的非酶类活性此前并未被重视，其非酶类的功能是诱发细胞因子风暴和致死率增加的主要原因，从另一方面来讲，非酶类的酶类功能实际上能帮助抑制其非酶类活性，而当非酶类功能独立存在时，HDAC3就会不受控制并且会存在潜在的有害影响。研究者指出，需要注意的是，这一切只适用于巨噬细胞中的HDAC3，虽然这些免疫细胞中缺乏HDAC3分子会产生最佳的结果，但从人体中完全清除HDAC3或许会带来一定的灾难，因为HDAC3能帮助机体形成其赖以生存所需要的细胞。

研究者希望本文研究结果能为医药研究提供新的思路和线索，一直以来，HDAC抑制剂能作为一种方法来帮助抵御癌症和炎症。研究者Nguyen说道，几十年来，科学家们一直传统性的认为应该靶向作用HDAC分子的酶学功能，但我们希望让更多科学家们应该关注这些分子的非酶学功能；当然了，本文研究对于治疗COVID-19患者也有一定的意义，某些患者似乎会遭受败血症样等症状。

最后研究者指出，本文研究中所使用的毒素能够产生炎性细胞因子风暴，这与严重COVID-19患者机体出现的细胞因子风暴非常相似，如果人类机体的细胞因子风暴与小鼠相似的话，研究者认为，通过靶向作用HDAC3蛋白而不是其酶类活性或许就能有效减缓病毒引发的致死效应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Nguyen, H.C.B., Adlanmerini, M., Hauck, A.K. et al. Dichotomous engagement of HDAC3 activity governs inflammatory responses. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2576-2