Science：揭示宿主免疫力驱动登革热病毒进化

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所和佛罗里达大学等研究机构的研究人员提供了证据，表明宿主免疫力驱动了登革热病毒的进化。他们回顾性地分析了泰国二十年来的登革热病毒基因变异，以及人口层面的感染和免疫措施。相关研究结果发表在2021年11月19日的Science期刊上，论文标题为“Antigenic evolution of dengue viruses over 20 years”。

有四种类型的登革热病毒。自20世纪60年代初以来，所有四种登革热病毒都在泰国共同流行。这提供了一个研究这些登革热病毒如何相互竞争人类宿主的机会。论文第一作者、佛罗里达大学前博士后研究员Leah Katzelnick说，“我们想了解长期在一个地方流通的登革热病毒的生态和进化情况。”

登革热病毒的类型是根据其表面蛋白或抗原与人类血液中抗感染抗体的相互作用方式来划分的。这四种类型，也称为血清型，被称为DENV1、DENV2、DENV3和DENV4。尽管每种登革热病毒类型之间存在遗传变异，但每种登革热病毒类型内部也存在变异。

论文共同通讯作者、佛罗里达大学生物学教授Derek Cummings说，“我们想了解宿主免疫力是否或如何推动在这一个地方流通的登革热病毒的特定谱系的灭绝或持续存在。为了做到这一点，我们描述了长期以来在曼谷分离的登革热病毒的免疫特征。”

这项新的研究使用了来自曼谷的1944份归档血液样本。这些样本是从已知的登革热患者身上保存下来的，它们代表了1994年至2014年间每年的所有四种登革热病毒毒株。该团队对2000多份登革热病毒样本进行了基因测序。

这些作者随后对代表每种毒株时间序列的一个较小的样本亚集进行了测试。由此，他们描述了这些毒株在不同时期相互之间的抗原关系（antigenic relationship）。抗原关系表征了对一种病毒的免疫反应对其他病毒的保护程度。

Cummings说，“我们发现有一种像流感一样的模式，就流感而言，我们每年都会感染不同的流感病毒，它们是由逃避人类免疫反应的流感病毒的自然选择所进化出来的。我们发现，这种情况也适用于登革热病毒。”

绘制抗原变化图

这些作者使用了一种称为抗原制图（antigenic cartography）的过程，这种抗原制图可以可视化观察病毒的亲缘关系。Katzelnick说，“当两种病毒在抗原变化图上很接近时，那么这意味着免疫反应可‘看到’相似的病毒。例如，如果你感染了一种病毒，那么对这种病毒的免疫反应将保护你免受抗原变化图上附近的另一种病毒的感染。”

透射电子显微图像描绘了在组织样本中发现的一些圆形登革病毒颗粒。图片来自CDC/ Frederick Murphy。

这些作者发现，在20年的研究时间范围内，登革热病毒毒株的整体进化模式是相互远离的。虽然血清型有时振荡得更近，但总的来说，它们的距离越来越远。但是这些研究结果也显示，在特定年份的抗原多样性水平与流行病水平之间存在明显的反比关系。当泰国经历大规模的流行病爆发时，抗原多样性很低。但是在流行病水平低于平均水平的年份，抗原多样性就比较高。

Cummings说，“一般来说，人们认为如果你感染了一种血清型的DENV，那么你在你的余生中对该血清型是免疫的。但根据观察，这似乎并不完全正确。”

对再次感染的一种解释是，登革热病毒可能受到自然选择力的影响，以躲避先前感染者的免疫系统。从本质上讲，它们必须做出足够的改变，以避免在已受到另一种血清型感染的宿主身上被免疫系统检测到。

论文共同通讯作者、剑桥大学助理教授Henrik Salje博士说，“我们的发现提示着，登革热病毒正在远离过去在人群中产生免疫力的病毒毒株。这有点像流感病毒的故事，登革热病毒正在进化，以逃避任何特定时期人群中的免疫力。但是与流感病毒相比，登革热病毒发生的速度似乎要慢一些。”

研究意义

科学家们已经知道，免疫力和登革热病毒之间存在着复杂的相互作用。当某人接触到登革热病毒的一种血清型时，他们通常会经历一次轻微的感染，导致部分免疫力。但是当他们再次接触时，部分免疫力会引发过度反应，从而导致严重后果。在这种情况下，登革热病毒似乎不仅逃避了免疫反应，而且利用它的优势潜在地增加它的生长速度。

Cummings说，“在曼谷的医院里，有90%到95%的登革热患者是第二次感染。大多数在曼谷生活了一辈子的人都会被多次感染。”

这种增强的感染现象也可能有助于这种病原体的进化，选择足够相似的病毒来利用免疫反应。Katzelnick说，“总的来说，随着时间的推移，登革热病毒之间的差异越来越大，但我们也观察到，在某些时期，特别是在时间序列的早期，它们之间的相似性比较高。这表明在逃避宿主免疫力和利用部分宿主免疫力之间存在着一种权衡。”

Cummings说，这项新的研究为登革热病毒的生态学提供了线索，也与疫苗设计和正在进行的监测工作有关。

Cummings解释说，“这项研究的意义与我们在COVID-19疫情中看到的并不一样，我们需要更新病毒监测，关注人群免疫力和正在流通的病毒。这篇论文表明，登革热病毒正在发生变化，我们需要更新我们的监测方式，以更好地了解人群的免疫力，并最终减少患病人数。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Leah Katzelnick et al. Antigenic evolution of dengue viruses over 20 years. Science, 2021, doi:10.1126/science.abk0058.