Acta Pharmacologica Sinica: 钙调蛋白表达下调在糖尿病血管内皮细胞损伤中的作用

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，全世界有超过5.36亿人受到影响。血管内皮功能障碍和损伤，以内皮型一氧化氮合酶(ENOS)和一氧化氮的产生缺陷为特征，血管扩张受损，是糖尿病心血管疾病的标志和预测因素。

这些紊乱逐渐发展，最终导致组织缺血和心血管并发症，如糖尿病肾病、心脏病和外周动脉疾病，这在很大程度上导致糖尿病患者的高致残率和死亡率。尽管人们齐心协力开发降血糖、降脂、抗氧化、抗炎、抗血栓等治疗方法来防治糖尿病并发症，但糖尿病并发症的死亡率和流动性仍在以危险的速度增加。因此，迫切需要对血管内皮细胞损伤的分子机制(S)进行研究，并对糖尿病心血管并发症进行更有效的治疗。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41401-023-01127-1

近日，来自首都医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Downregulated calmodulin expression contributes to endothelial cell impairment in diabetes”的文章，该研究结果表明，CaM表达下调与糖尿病血管内皮功能障碍和血管生成障碍有关，为防治糖尿病血管内皮损伤提供了新的机制和靶点。

内皮功能障碍是糖尿病心血管发病机制的中心标志，其特征是内皮型一氧化氮合酶(ENOS)受损，无生物利用度。然而，潜在的机制仍不清楚。在这项研究中，研究者旨在确定钙调蛋白(CaM)在糖尿病eNOS功能障碍中的作用。

人脐静脉内皮细胞和小鼠内皮祖细胞经高糖处理后，CaM mRNA/蛋白和血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，eNOS磷酸化和细胞迁移/管形成受阻。这些干扰在CALM1基因敲除的细胞中被复制，但在CALM1过表达的细胞中被阻止。2型糖尿病动物的内皮祖细胞的行为类似于HG处理的正常内皮祖细胞，这可以通过CALM1基因转导来拯救。

糖尿病动物一直表现出主动脉eNOS磷酸化、内皮依赖性扩张和CaM表达受损，以及腓肠肌CaM和eNOS缺乏物理相互作用。局部CALM1基因导入糖尿病小鼠缺血后肢改善了钝性肢体的血液灌流和腓肠肌血管生成，并改善了足部损伤。在全基因组测序分析中，糖尿病患者表现出足部微血管自我调节不足，eNOS磷酸化，NO产生，动脉内皮细胞CaM表达下调，CALM1转录异常。

下调CaM表达涉及糖尿病时功能障碍和受损的血管内皮细胞和内皮祖细胞

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41401-023-01127-1

综上所述，本研究表明，CaM在糖尿病血管内皮细胞和内皮祖细胞中的表达减少，导致糖尿病相关的HIF/eNOS/NO/VEGF信号活性和偶联紊乱，进而导致血管内皮细胞和血管生成受损。CALM1基因局部导入糖尿病缺血肢体可显著改善肢体功能障碍和组织损伤，为血管内皮功能紊乱提供了新的机制，为提高糖尿病血管内皮细胞修复能力和组织血管生成提供了潜在的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tian-tian Liu et al. Downregulated calmodulin expression contributes to endothelial cell impairment in diabetes. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 19. doi: 10.1038/s41401-023-01127-1.