《分子精神病学》：首个大样本临床研究显示，多动症的多基因风险评分高与老年认知风险下降有关！

提到注意力缺陷/多动障碍（ADHD），绝大多数人认为这是儿童及青少年期的疾病，但事实上，ADHD不仅发生于儿童期，有11-80%的ADHD会持续到患者成年后，大于50岁的ADHD患病率有2.18% [1,2]。

有研究显示，老年ADHD患者的认知功能障碍与阿尔茨海默病（AD）的早期认知功能障碍的表现非常相似[3,4]。那么，在老年人中， ADHD是晚年认知能力下降的危险因素吗？ 另外，ADHD和AD的病理变化又有什么关系呢？

由于ADHD的发病和晚年发生认知功能下降的时间跨度很大，缺少大样本临床队列数据，所以研究这两者的关系存在着较大的困难。

但是近期，由美国匹兹堡大学医学中心的Tharick A. Pascoal及巴西阿雷格里港临床医院的Luis Augusto Rohde带领的研究团队在《分子精神病学》上发表了一项重要的研究结果。

他们发现在具有正常认知功能的老年人中，特别是在已有β淀粉样蛋白（Aβ）沉积的老年人群中，ADHD的遗传倾向可以预测晚年的认知能力下降和AD病理变化。具体而言，ADHD的多基因风险评分（ADHD-PRS）越高，老年认知下降风险越大（p=0.003）[5]。

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与其他行为障碍不同，多动症有遗传因素，且这种遗传因素是由一系列微小的基因变化决定的。

为了衡量这种遗传因素，研究人员使用了ADHD-PRS评分来替代ADHD的诊断。既往研究表明，ADHD-PRS评分是一个很好的替代变量，因为它不仅代表了ADHD的综合遗传信息，还体现了ADHD的遗传倾向，而且和ADHD的诊断以及相关症状高度相关[6,7]。

为了更好地进行这项研究，研究人员使用了AD神经影像学数据库（ADNI）的数据, 纳入了212名认知正常的老年人。平均随访时间是3.96年，最长随访时间是6年，随后通过计算每个患者的个体 ADHD-PRS，并将其与该患者的AD症状进行匹配。 

同时，为了探索ADHD-PRS评分与进行性认知功能下降和AD的病理变化的关系，研究人员使用了认知评分来评估认知功能。

在AD病理变化方面，研究人员使用了核磁共振和正电子发射计算机断层扫描（PET）检查的结果，用来评估研究对象的脑部病理Aβ蛋白沉积以及神经退行性病变程度，至于脑部tau病理蛋白沉积情况，研究人员则使用了脑脊液的磷酸化tau181来评估。

结果发现，ADHD-PRS评分越高，总体认知功能进行性下降越明显（p=0.003），此外，ADHD-PRS评分还与记忆认知域的进行性下降有关（p=0.01）。线性混合效应模型分析显示，ADHD-PRS评分是认知下降的风险因素。

ADHD-PRS分数越高，总体认知功能和记忆认知域功能下降越快

在探究AD病理变化方面，研究人员在有脑部Aβ沉积的研究对象中发现，更高的ADHD-PRS评分与总体认知功能下降（p=0.01）和记忆认知域的进行性下降（p=0.04）相关，还与脑脊液磷酸化tau181的持续增加，以及脑灰质、额上回和缘上回体积持续减小有关（p=0.003）。

以上结果提示，ADHD-PRS评分可能作为一种衡量老年人认知功能下降风险以及AD相关病理变化和脑萎缩加速进展的指标。

在有脑部Aβ沉积的人群中，ADHD-PRS分数越高，总体认知功能和记忆认知域功能下降越快

综上，这项研究巧妙地使用ADHD-PRS评分代替了ADHD的诊断，并发现ADHD-PRS评分是认知下降的风险因素，可为临床结合基因和影像学信息来预测老年人认知功能下降具有重要的参考价值。

当然，本研究也有一些不足之处，比如普适性不足，因为研究人群总体的ADHD基因风险较低，而且几乎都为白人。另外，本研究仍有一些混杂因素未能纳入，例如创伤性头部损伤、酗酒和运动不足等。

随着专门为研究ADHD的大型临床队列的构建和长期随访，未来，也许有一天我们也许能够直接使用这些大型临床队列来进一步设计更完善的临床研究，进而验证ADHD和晚年认知下降以及AD的关系。

参考文献：

1. Caye A, Spadini AV, Karam RG, et al. Predictors of persistence of ADHD into adulthood: a systematic review of the literature and meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2016;25(11):1151-1159. doi:10.1007/s00787-016-0831-8

2. Dobrosavljevic M, Solares C, Cortese S, Andershed H, Larsson H. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder in older adults: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2020;118:282-289. doi:10.1016/j.neubiorev.2020.07.042

3. Faraone SV, Banaschewski T, Coghill D, et al. The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2021;128:789-818. doi:10.1016/j.neubiorev.2021.01.022

4. Callahan BL, Bierstone D, Stuss DT, Black SE. Adult ADHD: Risk Factor for Dementia or Phenotypic Mimic?. Front Aging Neurosci. 2017;9:260. Published 2017 Aug 3. doi:10.3389/fnagi.2017.00260

5. Leffa DT, Ferrari-Souza JP, Bellaver B, et al. Genetic risk for attention-deficit/hyperactivity disorder predicts cognitive decline and development of Alzheimer's disease pathophysiology in cognitively unimpaired older adults [published online ahead of print, 2022 Dec 8]. Mol Psychiatry. 2022;10.1038/s41380-022-01867-2. doi:10.1038/s41380-022-01867-2

6. Ronald A, de Bode N, Polderman TJC. Systematic Review: How the Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Polygenic Risk Score Adds to Our Understanding of ADHD and Associated Traits. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2021;60(10):1234-1277. doi:10.1016/j.jaac.2021.01.019

7. Thapar A. Discoveries on the Genetics of ADHD in the 21st Century: New Findings and Their Implications. Am J Psychiatry. 2018;175(10):943-950. doi:10.1176/appi.ajp.2018.18040383