Science：酸性肿瘤环境促进胰腺癌细胞的生存和生长

肿瘤并非宜居之地：氧气匮乏、营养稀缺以及有时有害代谢产物的积累持续给癌细胞带来压力。德国癌症研究中心（DKFZ）和维也纳分子病理学研究所（IMP）的一个研究团队现已发现，肿瘤组织中酸性的pH值（即酸中毒）是胰腺癌细胞调整其能量代谢以适应这些不利条件并生存下来的决定性因素。该研究结果发表在《科学》杂志上。

血液循环不良和代谢活动增强常常在肿瘤内部造成恶劣环境。典型症状包括缺氧、葡萄糖及其他营养物质缺乏、有时有害代谢物的积累以及肿瘤环境的酸化。专家称这种情况为酸中毒。

由DKFZ的Wilhelm Palm和IMP的Johannes Zuber领导的团队研究了癌细胞如何适应这些严酷条件。首先，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑工具，系统地逐个敲除胰腺癌细胞中的每个基因，然后追踪其缺失如何在特定的应激条件下影响细胞的存活和生长。这些实验最初在培养皿中进行。随后，在患有胰腺癌的小鼠体内特异性敲除通过此方法鉴定出的基因，并将其效果与细胞培养的结果进行比较。

通过对数百个在应激条件下与癌细胞生长相关基因的比较分析，令人惊讶地发现，小鼠模型中癌细胞的代谢强烈受到其能量平衡适应肿瘤酸中毒的影响。肿瘤内癌细胞的代谢与常规细胞培养中的代谢存在显著差异，并且最能通过酸性环境来模拟。

"不仅仅是缺氧或缺之营养物质改变了肿瘤中的代谢——主要是肿瘤环境的酸化，"Palm解释道。酸中毒帮助癌细胞从基于糖分的能量生产（糖酵解）转变为通过线粒体中进行更高效的呼吸作用来产生能量。这些被称为细胞器的结构，也被称为"细胞的动力室"。

研究人员能够证明，酸性pH值引发了线粒体的深刻变化。通常，它们在癌细胞中以小的、碎片化的结构存在。然而，在酸性条件下，它们会融合成广泛网络，效率显著提高。

之所以可能实现这一点，是因为酸中毒抑制了信号蛋白ERK的活性。该信号通路的过度激活通常会导致癌细胞中的线粒体反复分裂成许多小碎片。如果由于肿瘤酸中毒而未发生这种碎片化，线粒体就能更有效地利用各种营养物质进行能量生产。如果通过遗传干预阻止线粒体融合，癌细胞就会失去其代谢灵活性，在肿瘤的酸性环境中生长得慢得多。

"我们的结果表明，酸中毒不仅仅是肿瘤代谢的副产品，而且是控制癌细胞能量供应和生存策略的重要开关，"共同研究领导者Zuber解释道。从长远来看，这些发现可能为专门靶向肿瘤能量代谢的疗法开辟新途径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sven Groessl et al, Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp7603.