Genome Res：科学家揭秘前列腺癌中的“激素共舞”——雄激素受体与糖皮质激素受体的复杂互动

在癌症研究领域，前列腺癌一直是一个令人头疼的“顽固分子”，近年来，随着对癌症基因组学的深入研究，科学家们逐渐揭开了前列腺癌背后的复杂分子机制，其中，激素受体的相互作用，尤其是雄激素受体（AR）和糖皮质激素受体（GR）之间的关系，成为了研究的热点。雄激素受体在前列腺癌的发展中扮演着关键角色，而糖皮质激素受体则在其中起到了复杂的双重作用，一方面，GR可以替代AR的功能，帮助癌细胞抵抗抗雄激素治疗；另一方面，GR在某些情况下又似乎能够抑制肿瘤的生长，这种看似矛盾的现象让科学家们对这两种受体之间的直接相互作用充满了好奇。

近日，一篇发表在国际杂志Genome Research上题为“Androgen receptor-mediated assisted loading of the glucocorticoid receptor modulates transcriptional responses in prostate cancer cells”的研究报告中，来自东芬兰大学等机构的科学家们通过研究深入探讨了雄激素受体和糖皮质激素受体在前列腺癌细胞中的直接“共舞”，揭示了其如何通过复杂的基因调控机制影响癌症的进展。

这项研究中，研究人员旨在揭示雄激素受体（AR）和糖皮质激素受体（GR）在前列腺癌细胞中的直接相互作用及其对基因表达的影响，尽管已有研究探讨了这两种受体在前列腺癌中的间接关系，但其之间是否存在直接的染色质相互作用仍然是一个未解之谜，通过深入研究AR和GR的直接相互作用，研究人员希望能为前列腺癌的治疗提供新的靶点和策略。文章中，研究人员使用了VCaP前列腺癌细胞系，该细胞系能内源性表达活性的雄激素受体和糖皮质激素受体；实验中还使用了多种试剂，包括DHT（雄激素激动剂）和Dex（糖皮质激素激动剂），以及相关的抗体和染色试剂。

AR能重塑染色质的可及性从而帮助GR结合

首先，研究人员通过ChIP-seq技术分析了AR和GR在不同激素处理条件下的染色质结合情况，随后利用ATAC-seq技术评估了染色质的可及性变化，此外，他们还通过GRO-seq技术检测了基因转录活性的变化，并结合单细胞RNA-seq技术分析了单个细胞水平上的基因表达差异，最后，研究人员利用公共数据库中的前列腺癌患者数据验证了实验结果的临床相关性。

研究结果表明，AR的激活显著扩展了GR的染色质结合范围，AR能通过重塑染色质结构帮助GR结合到原本无法进入的染色质区域，这种相互作用被称为“辅助加载机制”，类似于之前在乳腺癌中发现的GR与雌激素受体（ESR1）之间的相互作用。AR和GR的共激活会导致特定基因的协同表达，这些基因主要涉及细胞代谢和免疫反应等通路，这些通路的激活与前列腺癌患者的生存率提高相关；相反，在抗雄激素治疗中，GR的间接激活则与肿瘤进展相关，这就表明，AR和GR之间的直接相互作用与间接相互作用在前列腺癌中具有截然不同的生物学效应。

本文研究揭示了AR和GR在前列腺癌细胞中的直接相互作用及其对基因表达的调控机制。这种直接相互作用通过改变染色质的可及性和增强子活性从而就会影响特定基因的表达。与间接相互作用不同，直接相互作用似乎具有肿瘤抑制作用，这一发现不仅为理解前列腺癌的分子机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，未来的研究中，研究人员还将进一步探索AR和GR相互作用的分子机制，并评估其在前列腺癌治疗中的应用潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Johannes Hiltunen, Laura Helminen, Niina Aaltonen, et al. Androgen receptor-mediated assisted loading of the glucocorticoid receptor modulates transcriptional responses in prostate cancer cells, Genome Research (2025). DOI:10.1101/gr.280224.124