Neuron：罗敏敏团队发现大脑中的厌恶反应的放大器

IPN是位于中脑腹侧一个卵圆形核团，被认为是将前脑和中脑的信息传递到后脑的一个重要的中继站。为了探究IPN神经元对于各种刺激的响应情况，研究人员采用巴普洛夫式的行为训练模式，将不同的声音信号与不同的外界刺激相关联，并通过钙离子指示剂（GCaMP8s）结合光纤记录系统监测小鼠IPN的神经元活动情况。结果显示，IPN神经元只能被厌恶刺激而非奖赏刺激所激活，且刺激强度越大，IPN的反应强度越高。另外，IPN神经元能迅速习得厌恶与声音信号之间的关联，并被声音信号激活，激活强度同样与刺激强度成正相关。这说明，IPN能够特异性地编码厌恶刺激及相关的声音信号并且其神经元活性准确反映外界刺激的强弱。为了探究IPN对厌恶刺激反应的调控作用，研究人员通过基于鼻触的操作条件反射行为模式和经典的恐惧条件反射实验，揭示了IPN Pax7神经元对厌恶反应的作用并不是直接“有无”的调节，而是起到一个“放大器”的效果，不仅可以放大厌恶感本身，还可增强对厌恶刺激的学习记忆。

接着，研究人员利用稀疏标记和断层成像技术发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，分别是在IPN内部投射的中间神经元（interneuron）和投射到脑干核团未定核（Nucleus incertus, NI）的亚群（NI-projecting）。通过进一步的研究发现，这个亚群在处理厌恶信号中发挥的作用与IPN整体的效果基本一致，也就是说，NI是IPN放大厌恶反应的主要效应器。另外，研究人员发现，尽管所有的IPN Pax7神经元都接收vMHb的输入，但那些针对NI-projecting神经元的输入更为特异地分布在外侧的vMHb，并发现这些vMHb的神经元中，约有一半是MOR阳性。

MORs是内源性阿片类药物的主要靶点。吗啡等阿片类药物常用于帮助精神放松和缓解疼痛，但长期使用往往会导致诸多不良后果。其中较为突出的便是由突然戒断所引起的身体和情感上的厌恶反应，这也是导致吗啡复吸的重要诱因之一。鉴于IPN-NI通路在放大厌恶中的作用以及其接受大量vMHb MOR高表达神经元的投射，研究人员提出了一个问题：这条神经通路是否也调节与阿片类药物戒断相关的厌恶过程？为此，他们探究了在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中IPN-NI通路的神经元发放情况。具体来说，小鼠接受连续四天剂量逐天增加的吗啡注射，建立起对吗啡的依赖。在此基础上，给小鼠腹腔注射阿片受体阻滞剂纳洛酮，即可诱导出其强烈的生理和心理戒断症状。

结果表明，当小鼠进入到与纳洛酮注射偶联的环境之时，IPN-NI Pax7通路显示出与对照组相比更高的神经元活性，提示该通路与纳洛酮介导的吗啡戒断反应关联更进一步，如果损毁IPN-NI通路，则可显著缓解由吗啡戒断诱导的条件位置厌恶。这些数据表明，IPN-NI通路不仅参与自然条件下的恐惧调节，而且在阿片类药物戒断等特殊过程中也起到重要作用。

综上所述，IPN神经元接受来自MHb和前脑，中脑各区的信息，再通过内部微环路将信息进一步整合，最终传递给其下游NI。IPN-NI环路不仅可以放大恐惧反应，增强回避行为，还参与药物戒断相关的厌恶反应。与杏仁核等相关环路不同，IPN-NI环路并不直接产生厌恶情绪，而是作为厌恶反应的放大器，能够灵活而精确地对外部刺激做出适应性调节，为治疗精神疾病以及药物戒断的提供了新的潜在治疗靶点。