都是Y染色体惹的祸！两篇Nature论文揭示男性为什么比女性更易患癌且结局更差

无论是在外形、性格和思维上，男性女性之间都有显著性差异。然而，性别不仅仅影响这些，科学研究表明，性别对许多人类疾病的发生发展有异质性影响，包括肥胖、衰老、新冠感染、阿尔茨海默病等等，以及更为致命的癌症。

事实上，长期以来，科学家们已经发现性别可以影响癌症发病率、临床结局和癌症生物学。例如，在大多数癌症类型中，男性患者的预后往往比女性患者更差。这种差异背后的性别特异机制尚未得到深入理解，但一些研究认为Y染色体可能在其中发挥了关键功能。

2023年6月21日，国际顶尖学术期刊 Nature 同期发表的两篇研究论文，揭示了Y染色体在癌症结局的性别差异中所起到的作用，使得雄性通常比雌性受到更大的不利影响。

其中一篇论文题为：Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心 Ronald DePinho 团队完成，Jiexi Li 为论文第一作者。

这项研究识别出了Y染色体上的一个上调基因——KDM5D，在雄性小鼠结直肠癌中通过驱动肿瘤侵袭、帮助免疫逃逸造成性别差异。

另一篇论文题为：Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity，由美国西达赛奈医疗中心 Dan Theodorescu 团队和俄亥俄州立大学 Zihai Li 团队完成，Hany Abdel-Hafiz、Johanna M. Schafer 和陈兴宇为论文共同第一作者。

该研究表明，在膀胱癌中，缺失Y染色体会产生更为免疫抑制的肿瘤微环境，造成更差临床结局。

这些发现将为理解癌症的性别差异提供基础生物学证据，或将引导新型癌症免疫治疗方法和潜在癌症生物标志物的开发，降低与性别相关的癌症风险。

KDM5D上调导致结肠癌的性别差异

性别对癌症的发病率、谱系和临床结果有着深远的影响，但这种性别差异的分子和遗传基础尚不明确。此前有研究推断为X染色体基因和性激素的影响，但这些研究忽视了人类一个更特殊的染色体——Y染色体。

值得一提的是，癌症的性别差异在结直肠癌（CRC）中尤其突出，在这种癌症中，男性的转移率和死亡率明显比女性更高。在MD安德森癌症中心的研究中，通过构建小鼠CRC模型，研究团队发现，在携带致癌突变KRAS（KRAS*）的CRC雄性小鼠中，癌症的转移更高、预后更差。

KDM5D与性别特异性的KRAS* CRC转移相关

综合跨物种分子和转录组学分析发现，Y染色体上的组蛋白去甲基化酶KDM5D是由KRAS*介导的STAT4转录因子激活驱动的转录上调基因。此外，KDM5D依赖性染色质标记和转录组变化显示上皮细胞紧密连接和主要组织相容性复合体I类（MHC I）的调节因子受到抑制。

CRC癌细胞的KDM5D缺失增加了紧密连接的完整性，降低了细胞的侵袭性，增强了CD8+ T细胞对癌细胞的杀伤作用。相反，经过KDM5D转基因工程改造的小鼠，在癌细胞中特异性高表达KDM5D，并表现出更强侵袭性肿瘤的倾向。

KDM5D抑制MHC I类抗原的加工和呈递

因此，KRAS*-STAT4介导的Y染色体KDM5D的上调通过破坏癌细胞粘附特性和肿瘤免疫，显著促进了KRAS* CRC的性别差异，为降低KRAS* CRC患者的转移风险提供了一种可操作的治疗策略。

Y染色体丢失促进癌症免疫逃逸

Y染色体对男性性别的决定和精子的发生至关重要。最近的研究表明，Y染色体缺失（LOY）存在于多种癌症类型中，包括10-40%的膀胱癌。这并不奇怪，因为膀胱癌通常是由环境因素导致，例如接触烟草或工业化学物质，这些化学暴露都可能导致DNA损伤和LOY。然而LOY与癌症之间的临床和生物学意义尚未清楚。

在雪松西奈医疗中心的这项研究中，研究团队通过基因组学和转录组学研究，报道了LOY与膀胱癌患者预后不良相关。研究团队首先对300名男性膀胱癌患者的临床数据进行了统计分析，由此识别出Y染色体缺失和较差预后存在关联。

Y染色体缺失与男性膀胱癌患者的预后较差相关

研究人员接着研究了膀胱癌细胞系，他们发现，与有Y染色体（Y+）的肿瘤相比，缺失Y染色体（Y-）的肿瘤更具侵袭性。高维生长细胞分析表明，Y-肿瘤促进肿瘤微环境中CD8+ T细胞的显著功能障碍或衰竭。这些缺陷通过单核RNA测序和人类膀胱癌的空间蛋白质组学评估进行了验证。

Y-肿瘤促进肿瘤微环境中CD8+ T细胞的衰竭

更有趣的是，研究团队还发现，  无论是人类还是小鼠，Y染色体缺失导致肿瘤对某种特定类型免疫疗法更敏感。例如，与Y+肿瘤相比，Y-肿瘤在小鼠和癌症患者中对抗PD1免疫检查点封锁治疗的反应增加，指明这类膀胱癌亚群的一个潜在治疗路线。

总而言之，这两项研究表明，决定雄性性别的Y染色体对于癌症的发生发展有着重要影响，Y染色体缺失（LOY）或相应的Y染色体基因缺失（如KDM5D和UTY），将赋予多种癌症更强的侵袭性表型，促进T细胞衰竭，从而导致了癌症的性别差异现象。

当然，从另一个角度来看，这种性别差异也表明，对于不同性别的癌症患者，其生物标志物和有效治疗方法也有所不同，这将促进新型癌症诊断和治疗方法的发展。