《自然·遗传学》：MSKCC团队发现，APOBEC3相关突变特征驱动乳腺癌耐药，可在乳腺癌早期或治疗前进行检测

我们知道，获得性耐药相关基因的改变，是引发转移性乳腺癌对内分泌治疗和靶向治疗产生耐药的关键原因，但导致这些耐药基因发生改变的因素还不清楚。

而近期，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Sarat Chandarlapaty和Antonio Marra 团队发表的一项重要研究成果发现，载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽3（APOBEC3）相关突变特征的存在，是诱发和驱动耐药相关基因发生特征性改变，从而导致乳腺癌治疗耐药的一个重要原因。

具体来说，研究通过对3880例有配对肿瘤-正常组织测序的乳腺癌样本进行分析后发现，APOBEC3相关突变特征在乳腺癌中广泛存在，尤其会在转移性激素受体（HR）阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）中显著富集，且APOBEC3相关突变特征与HR阳性转移性乳腺癌患者，接受抗雌激素和CDK4/6抑制剂联合治疗时，更短的中位无进展生存期（PFS）显著相关。

进一步分析发现，APOBEC3相关突变特征会促进一些典型耐药相关基因（包括RB1、 ESR1、PIK3CA、CDH1和KMT2C等）发生改变，从而导致乳腺癌治疗耐药。更重要的是，APOBEC3相关突变特征在乳腺癌早期，甚至治疗前就可以监测到，提示，APOBEC3突变特征或可作为一个预测乳腺癌患者预后不良的生物标志物。

研究发表在Nature Genetics上[1]。

APOBEC家族是一组可催化RNA或单链DNA中的胞嘧啶脱氨转化为尿嘧啶的胞苷脱氨酶。近年来的研究显示，APOBEC3相关的突变特征，可能通过介导致癌性驱动基因的突变来参与肿瘤的发生发展，并与肺癌、膀胱癌、乳腺癌等多种肿瘤的免疫治疗效果和临床预后密切相关。

为了观察APOBEC3相关突变特征是否与乳腺癌治疗耐药有关，研究利用了一个包含5000多个病例的队列（均有详细的治疗和随访注释），这些病例此前已通过MSKCC癌症基因检测（MSK-IMPACT）技术进行了肿瘤-正常组织配对测序。最终剔除肿瘤纯度较低的样本后，研究利用单一多变量分析工具SigMA，分析了3117例乳腺癌患者的3880个高质量样本。

结果显示，APOBEC3相关突变特征在不同分型的乳腺癌中广泛存在，尤其会在转移性HR阳性乳腺癌和TNBC中显著富集，且与更高的肿瘤突变负荷和基因组不稳定性有关。

随后的细胞模型实验也进一步证实，APOBEC3家族中的A3A和A3B酶能通过其脱氨酶活性诱导乳腺癌细胞发生广泛的基因组突变，这些突变特征不仅包括点突变（如C>T、C>G和kataegis聚集突变），还会引发插入缺失、拷贝数变化、结构变异等复杂改变。

接下来，为了分析APOBEC3相关突变特征与乳腺癌治疗耐药之间的关系，研究人员利用了上文的临床注释队列的数据，评估了存在APOBEC3相关突变特征的乳腺癌患者在接受相关治疗方案时的疗效。

结果发现，存在APOBEC3相关突变特征与转移性HR阳性乳腺癌患者，接受抗雌激素药物和CDK4/6抑制剂联合治疗时，更短的中位PFS显著相关。此外，体外研究也证实了，APOBEC3过表达会加速肿瘤细胞对多种药物（如抗雌激素药物、CDK4/6抑制剂等）的耐药性。

而在耐药机制上，通过基因富集分析，研究发现，APOBEC3相关突变特征在多种耐药基因（如RB1、 ESR1、PIK3CA、CDH1和KMT2C等）中富集，并导致这些基因发生致癌突变（如RB1丢失、ESR1 E380Q突变），从而导致乳腺癌治疗耐药。

更重要的是，研究还发现，APOBEC3相关突变特征在乳腺癌早期，甚至治疗前就可以监测到，提示，APOBEC3相关突变特征或可作为一个预测乳腺癌患者预后不良的生物标志物。

总之，该研究发现，APOBEC3相关突变特征是导致乳腺癌治疗耐药的一个重要因素，并揭示背后的耐药机制。而在针对APOBEC3相关突变特征导致乳腺癌耐药的潜在治疗策略上，研究人员观察到，存在APOBEC3相关突变特征的乳腺癌患者可能对PI3Kα选择性抑制剂和免疫检查点抑制剂更为敏感（表现为接受PI3Kα抑制剂和PD-1抑制剂治疗的乳腺癌患者，PFS明显更长）。

综上，这些结果不仅加深了我们对乳腺癌治疗耐药机制的理解，也为开发相关治疗策略提供了重要线索。