Nat Commun：科学家揭示HIV-1感染和机体神经变性之间的神秘关联

巨噬细胞和小胶质细胞中HIV-1的复制往往涉及在细胞内组装并出芽形成修饰后的多泡体 (MVBs，multivesicular bodies)亚群，其能支持病毒的持续存在和扩散；然而，目前研究人员对调节HIV-1囊泡复制背后的细胞因子知之甚少，最近，研究人员识别出淀粉样前体蛋白（APP, amyloid precursor protein）或能作为巨噬细胞和小胶质细胞HIV-1复制的一种抑制剂，但其背后的分子机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“HIV-1 promotes ubiquitination of the amyloidogenic C-terminal fragment of APP to support viral replication”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究揭示了HIV如何劫持细胞内过程从而来进行增殖并促进神经变性发生的。

世界卫生组织数据显示，截至2022年底，全球有超过3900万人感染了HIV病毒，对HIV感染者的治疗包括抗逆转录病毒疗法，其能减少机体中的病毒水平，但并不一定能预防感染的扩散或治愈HIV感染。除了引起获得性免疫缺陷综合征（AIDS）之外，HIV-1还能进入大约80%的感染者机体中的中枢神经系统，从而导致机体出现神经性损伤，通常会导致HIV相关的神经认知障碍（通常简称为HAND）。研究者Naghavi说到，尽管HIV-1并不会感染神经元，但其却会感染驻留在大脑中的髓系细胞，比如巨噬细胞和小胶质细胞，然而，HIV-1的感染为何以及如何引起诸如HAND等疾病，目前一直是一个谜题。

科学家揭示HIV-1感染和机体神经变性之间的神秘关联。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40000-x

此前研究结果表明，淀粉样前体蛋白（APP）会在巨噬细胞和小胶质细胞中高水平表达，并会限制HIV-1的复制，为了抵消这种限制，HIV-1会促进APP的加工，最终导致促进HAND发生的毒性β淀粉样蛋白的产生。β淀粉样蛋白的积累被认为是多种痴呆症相关疾病中神经变性的主要诱因，包括阿尔兹海默病等，但β淀粉样蛋白如何以及为何会在HIV感染的患者机体中产生，以及其如何促进HAND，一直是一个谜题。在当前研究中，研究者Naghavi及其同事开始着手识别出APP抗病毒功能背后的分子机制，他说道，我们解决了这些问题，并通过深入揭示HIV-1在特定免疫细胞类型中复制的独特一面，这或许就连接了疾病生物学的第二个基本问题。

研究者Naghavi及其同事发现，APP的加工处理过程发生在多泡体亚群中，而多泡体亚群是HIV-1复制所必需的。在正常情况下，淀粉样蛋白产生过程会将这些多泡体进行分拣到溶酶体中，溶酶体是细胞中废弃物处理的一种细胞器，其能清除淀粉样蛋白并抑制HIV-1的复制，为了应对这种情况，HIV-1就必须将多泡体从溶酶体中分拣到支持其复制的细胞外途径中，但同时也增加了β-淀粉样蛋白的分泌。基于这一研究发现，研究人员利用一种临床获批的APP加工通路的抑制剂来处理培养的细胞，结果发现，其能成功阻断HIV-1进入多泡体中，从而抑制小胶质细胞和巨噬细胞中的病毒复制过程。研究结果表明，这一途径或许能作为HIV相关的神经认知障碍的潜在治疗性靶点。

研究者Naghavi指出，本文呢研究发现或能为指导临床批准的抑制剂提供依据，未来或有望用来治疗HAND，今后他们还将继续深入研究来研究HIV-1和APP之间的关联。目前研究人员正在深入研究尝试理解HIV-1和APP是如何影响彼此的囊泡定位和功能的，从而就能影响感染病毒的命运以及毒性淀粉样蛋白的产生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Feng Gu, Marie Boisjoli，Mojgan H. Naghavi. HIV-1 promotes ubiquitination of the amyloidogenic C-terminal fragment of APP to support viral replication, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40000-x