Cell Genomics：新研究揭示糖皮质激素破坏癌症免疫疗法之谜

免疫疗法（immunotherapy）是对抗癌症的最新和最有力的武器之一。它促使免疫系统将肿瘤识别为体内的入侵者并进行攻击。但并非所有患者都对免疫疗法反应良好。为什么呢？科学家们并不总是确定。

有时，接受免疫疗法的患者会出现副作用，而称为糖皮质激素（glucocorticoids）的类固醇可以治疗这些副作用。糖皮质激素通常用于调节哮喘、克罗恩病，甚至COVID-19等疾病中的免疫反应。然而，它们的作用机制也是一个谜。

如今，在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室（CSHL）的研究人员可能更接近于回答这两个问题。他们的新研究表明糖皮质激素可能通过驱动一种名为胱抑素C（Cystatin C, CyC）的蛋白的产生而间接导致一些免疫疗法的失败。较高的CyC水平与这种类疗法的较差结果有关。相关研究结果于2023年6月23日在线发表在Cell Genomics期刊上，论文标题为“Cystatin C is glucocorticoid responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages, and predicts failure of cancer immunotherapy”。

论文共同通讯作者、CSHL助理教授Tobias Janowitz说，“糖皮质激素是非常强大的免疫抑制剂，因此被用来治疗自身免疫。我们之前已发现糖皮质激素也可以破坏癌症免疫疗法。如今，这项新的研究也许有一个关于它们如何做到这一点的线索。”

Janowitz实验室研究了整个身体对癌症的反应。在这项新的研究中，他和他实验室的一名博士生Sam Kleeman与CSHL助理教授Hannah Meyer合作。他们一起分析了来自英国生物库（UK Biobank）的大量基因数据集。有多大？近50万名志愿者，包括癌症患者。Kleeman还联系了海外的研究人员，以收集更多的患者数据。

这些作者发现，那些更有可能对糖皮质激素作为反应而产生CyC的患者的总生存率更差。这些患者也不太可能从治疗中受益。这表明肿瘤内产生的CyC可能导致癌症免疫疗法的失败。

图片来自Cell Genomics, 2023, doi:10.1016/j.xgen.2023.100347。

为了证实CyC与癌症的关系，这些作者转向了老式的实验室工作。在小鼠身上，他们剔除了一个产生CyC的基因，使得它不再存在于癌细胞中。他们发现，没有CyC的肿瘤生长得更慢。

Meyer说，“从多个角度来研究这个问题，并通过许多方法来支持这些研究结果，这真地很强大。较好的遗传模型给了我们一些指示，告诉我们应该设计哪些实验来帮助我们回答这种分子的作用。”

Janowitz说，他计划继续研究CyC。他希望这能极大地帮助未来的患者。他说，“这项新的研究给了我一种动力，让我找出更多关于这个分子的功能，特别是在癌症免疫治疗方面。也许靶向它的功能可以提高癌症免疫疗法的成功率。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Sam O. Kleeman et al. Cystatin C is glucocorticoid-responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages and predicts failure of cancer immunotherapy. Cell Genomics, 2023, doi:10.1016/j.xgen.2023.100347.

2. How popular steroids could interfere with some cancer treatments
https://medicalxpress.com/news/2023-06-popular-steroids-cancer-treatments.html