GUT：吴健/郑树森/陈建忠合作揭秘肝癌免疫逃逸的“铁死亡护盾”
来源：iNature 2026-09-18 13:37
这些发现揭示了中性粒细胞中一个铁死亡保护性代谢检查点，并为通过靶向S1P-TREM2轴克服肝癌免疫逃逸提供了新的治疗机会。
中性粒细胞日益被认为肝细胞癌（HCC）的免疫抑制驱动因素，但其在氧化性、富含脂质的肿瘤微环境中的持续存在仍知之甚少。
2026年9月7日，浙江大学吴健、郑树森、陈建忠共同通讯在GUT（IF=24.6）在线发表题为S1P-TREM2 axis protects immunosuppressive neutrophils from ferroptosis to promote tumour progression in hepatocellular carcinoma的研究论文。
该研究发现，肝癌中肿瘤相关中性粒细胞高表达脂质感应受体TREM2，肿瘤来源的S1P激活TREM2-NRF2轴，上调GPX4等抗铁死亡基因，使免疫抑制性中性粒细胞免于铁死亡并持续存在；靶向该轴可重编程微环境、增强CD8⁺T细胞杀伤并与PD-1阻断协同抑瘤。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，常以免疫抑制性肿瘤微环境（TME）为特征，限制了免疫检查点阻断（ICB）治疗的疗效。在TME中富集的各种免疫群体中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）已成为癌症进展的关键调控者，在塑造免疫景观、促进血管生成和支持转移中发挥关键作用。
在肿瘤中，大多数中性粒细胞表现出免疫抑制特征，因此被认为是PMN-MDSCs，与癌症疾病进展和治疗耐药相关。
矛盾的是，中性粒细胞高度易感于铁死亡，这是一种铁依赖性和脂质依赖性的调节性细胞死亡形式。尽管存在这种易感性，TANs仍在肿瘤内积累并持续存在，提示TME中激活了生存程序以抑制铁死亡应激。虽然癌细胞对铁死亡的抵抗已被广泛研究，但肿瘤浸润中性粒细胞逃避铁死亡的机制仍不明确。
机理模式图（图源自GUT）
该研究表明，生物活性脂质S1P激活TANs中的脂质传感受体TREM2，促进铁死亡抵抗并维持其在HCC中的免疫抑制功能。TREM2表达由肿瘤来源的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）通过信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化转录诱导，随后与S1P信号协同激活PI3K-AKT-NRF2通路，并上调抗铁死亡基因如GPX4和SLC7A11。
TREM2的基因缺失或S1P合成的抑制，敲除肿瘤细胞中SPHK1/2，均显著增加了TANs中的铁死亡，重编程了肿瘤免疫微环境并减弱了肿瘤进展。此外，TREM2的基因消融和基于肽的抑制均减少了免疫抑制性TANs，增强了CD8⁺ T细胞毒性，并与PD-1阻断协同，在小鼠HCC模型中引发更优的肿瘤控制。
这些发现揭示了中性粒细胞中一个铁死亡保护性代谢检查点，并为通过靶向S1P-TREM2轴克服肝癌免疫逃逸提供了新的治疗机会。
参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/09/06/gutjnl-2025-337414
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