Hepatology：识别出能指示机体患肝细胞癌风险的特殊肿瘤生物标志物

慢性丙肝合并肝硬化患者发生肝细胞癌的风险会显著升高，即使在使用直接发挥作用的抗病毒药物产生持续性的病毒反应后，这种风险依然很高，截至目前为止，研究人员并不清楚指示肝细胞癌发生的自然杀伤性细胞的疾病相关特征。

近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Impending hepatocellular carcinoma diagnosis in cirrhotic patients after HCV cure features a natural killer cell signature”的研究报告中，来自汉诺威医学院等机构的科学家们通过研究比较了慢性丙肝患者机体先天性免疫系统中的自然杀伤性细胞的改变，其能作为指示肝细胞癌后期发生的一种风险因素。

肝细胞癌是一种由退化的肝脏细胞所引发的恶性肝脏肿瘤，其通常会发生在严重受损的肝脏中，其中的组织会被破坏且留下疤痕，除了其它原因外，这种肝硬化也会由丙肝病毒感染所引起，因此慢性丙肝感染的人群患肝癌的风险就会显著升高。所谓的直接作用的抗病毒药物（高效药物）已经问世好几年了，其能抑制肝脏中丙肝病毒的增殖，也就意味着病毒通常能被从机体中完全清除，然而，患者的肝硬化依然存在，且会存在患肝细胞癌的风险，因此，在患者丙肝被治愈后，其必须继续接受随访检查。

这项研究中，研究人员开发了一种新方法来预测个体患肝细胞癌的风险，他们发现，在接受直接发挥作用的抗病毒药物治疗后发生肝细胞癌的患者中，其机体的自然杀伤性细胞与未发生疾病患者的自然杀伤性细胞相比或许发生了一定改变，这些自然杀伤性细胞的特征或能作为肿瘤标志物来帮助在癌症爆发之前识别存在患癌风险的患者。自然杀伤性细胞是先天性免疫系统的一部分，其能消除被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，同时也是机体抵御感染和癌症的第一道防线，研究者Woller说道，在我们的肝脏中，自然杀伤性细胞在所有免疫细胞中的比例在30%-50%之间，因此，其在维持机体肝脏组织的免疫力方面发挥着核心作用。

与获得性免疫系统的防御细胞不同的是，自然杀伤性细胞并不能对抗原产生特异性反应，然而，其会受到面对肿瘤的经历的影响，也就是说，癌细胞会在自然杀伤性细胞上留下印记；于是研究人员就推测，这种特征或许会影响自然杀伤性细胞的功能，而且这些自然杀伤性细胞也在消灭癌细胞上扮演着重要角色，这就是为何一些慢性丙肝患者尽管在已经治愈了病毒感染数年后依然会患上肝癌的原因。

图片来源：https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/impending_hepatocellular_carcinoma_diagnosis_in.761.aspx

本文研究结果基于前期研究人员收集的大量来自丙肝患者的血液样本，他们访问了8个不同的队列，这些队列涵盖了从肝细胞癌发生到诊断以及发病的很长时间跨度；同时研究人员还利用最先进的细胞分选器进行研究，光谱FACS分析仪（荧光活化细胞分选，Fluorescence Activated Cell Sorting）能在液体流中对单个细胞进行计数和分析，首先研究人员利用不同的荧光染料来给自然杀伤性细胞标记已经选定的生物标志物，随后观察哪个队列中所发现的哪种标志物更为频繁。

分析结果表明，在健康队列中基本缺失的蛋白TIM-3和CD38在后来发展为肝细胞癌的肝硬化患者中尤为丰富，TIM-3是一种能调节机体免疫反应的因子，而CD38则会影响细胞的活性。研究者Woller说道，这两种蛋白或与肝癌的晚期发生有关，因此其或能作为可能性的肿瘤生物标志物来帮助评估丙肝治愈后肝硬化患者发生肝细胞癌的风险。

综上，本文研究结果表明，丙肝相关的肝细胞癌的发生对于自然杀伤性细胞的印记会产生深远的影响，TIM-3和CD38在自然杀伤性细胞中的持续共表达或许能作为丙肝相关肝细胞癌发生的早期指标。而且对自然杀伤性细胞的细胞谱进行分析或能作为一种快速且有价值的工具，从而就能及时评估丙肝治愈后肝硬化患者发生肝细胞癌的风险。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Engelskircher, Sophie Anna,Chen, Po-Chun,Strunz, Benedikt，et al. Impending hepatocellular carcinoma diagnosis in cirrhotic patients after HCV cure features a natural killer cell signature, Hepatology (2024). DOI: 10.1097/HEP.0000000000000804