Nat Commun：耐药性研究有望揭示促进人类肺癌复发的分子机制

表皮生长因子受体（EGFR，epidermal growth factor receptor）酪氨酸激酶抑制剂通常用于治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌，但药物耐受性却会经常发生。肿瘤内的异质性是已知的靶向性疗法耐受性发生的原因，且被认为是患者治疗失败的主要因素。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Intratumor heterogeneity of EGFR expression mediates targeted therapy resistance and formation of drug tolerant microenvironment”的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究揭示了耐药性癌细胞如何诱导肿瘤微环境的改变，这种现象会促进癌症复发，同时还能解释为何最初有效的靶向性疗法会随着时间推移而失去疗效。

即使是一小部分癌细胞被证明能产生耐受性或适应药物疗法，癌症治疗也可能会发生失败，文章中，研究人员识别出了一种能解释为何肺癌疗法有时效果不佳的分子机制，他们发现，在最初的治疗阶段，一小部分有恢复力的癌细胞群就能存活下来并修饰自身的微环境。这一过程就有助于促进癌症复发并导致癌细胞对疗法耐受性的发生，这种识别出的机制也能阐明为何靶向性疗法会随着时间延续失去其疗效，以及为何疗法的治疗结局在不同患者之间存在显著差异。

EGFR突变的非小细胞肺癌中EGFR的异质性表达

研究者Heidi Haikala教授说道，癌细胞就像杂草一样，即使你把它们都拔出来，根有可能还隐藏在地下，而改变土壤最终就会导致新的杂草生长。耐药性是癌症治疗中面临的最大挑战之一，因此，理解癌细胞耐药发生背后的机制对于开发新型疗法非常重要，本文研究中，研究人员识别出了能预防癌细胞产生耐药性的新方法，通过利用表观遗传学药物，研究人员就有望开发新型组合性疗法来增强疗法的有效性。

对于癌症患者而言，这种方法就能带来更好、更为个性化的治疗，从而改善患者成功治疗的机会并提高其生活质量。尽管本文研究重点关注的是肺癌，但其研究发现或能帮助理解其它类型癌症中癌细胞耐药性的发生机制；癌症患者可能会在5-10年内从这些研究发现中获益，这取决于临床研究的进展和监管部门的批准。癌症，尤其是肺癌如今变得越来越为普遍，而肺癌的治疗选择仍然非常有限，这就突出了科学家们开发改进型疗法策略的需求。

这项研究中所分析的肺癌通常发生在不吸烟的年轻人群体中，由于一些原因，这些年轻患者的肺癌病例在全球范围内正在不断增加，尽管药物耐受性是一个令人生畏的问题，但这项研究表明克服癌细胞的耐药性或许是可能的。综上，本文研究结果表明，利用表观遗传学抑制剂药物诱导EGFR从而就能使得耐药性癌细胞对EGFR的抑制变得敏感，因此利用组合性疗法或能预防或逆转癌细胞内在的耐药性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alsaed, B., Lin, L., Son, J. et al. Intratumor heterogeneity of EGFR expression mediates targeted therapy resistance and formation of drug tolerant microenvironment. Nat Commun 16, 28 (2025). doi：10.1038/s41467-024-55378-5