Nat Neurosci：科学家识别出与机体血管损伤和神经变性发生相关的特殊免疫细胞

载脂蛋白E4（ApoE4，Apolipoprotein E4）是散发性阿尔兹海默病最强的遗传风险因素，也是微血管病变所致的认识损伤，尤其是皮层下白质损伤（subcortical white matter injur）的风险因素。近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“A cell-autonomous role for border-associated macrophages in ApoE4 neurovascular dysfunction and susceptibility to white matter injury”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究揭示了为何机体携带ApoE4会增加神经变性和白质损伤的风险，ApoE4是一种与阿尔兹海默病发生最密切相关的基因突变。

文章中，研究人员发现，大脑中称之为边界相关巨噬细胞（BAMs，border-associated macrophages）的免疫细胞或许是ApoE4蛋白的来源，其有助于破坏血管和大脑组织。相关研究结果或能帮助科学家们识别出新方法来预防或治疗携带ApoE4基因的阿尔兹海默病患者和其它形式的年龄相关脑部疾病患者。

ApoE4基因编码载脂蛋白E（ApoE），其在大脑中扮演着多种角色，同时其也有几种常见的突变体（ApoE2、ApoE3和ApoE4），其中ApoE4能使机体患阿尔兹海默病的风险增加12倍，同时其还能增加导致血管性痴呆症的大脑白质的损伤风险，血管性痴呆症是继阿尔兹海默病之后导致机体认知损伤的第二大最常见的原因，然而，ApoE4是如何产生对大脑的这些损伤效应的，目前研究人员并不是完全清楚。

Laibaik Park教授表示，我们的研究发现，BAMs能作为这些有害影响效应的关键介导子，也能帮助理解ApoE4如何促进阿尔兹海默病患者或其它形式年龄相关脑部疾病患者机体的血管和脑白质损伤的；此前研究人员通过对另一种模型进行研究后发现，能在阿尔兹海默病患者大脑中积累的β淀粉样蛋白或能与BAMs上的一种蛋白受体相互作用，这就会诱发连锁反应，从而损伤血管并阻断其清除淀粉样蛋白，最终导致脑组织发生变性退化。

科学家识别出与机体血管损伤和神经变性发生相关的特殊免疫细胞

图片来源：Nature Neuroscience (2024). DOI:10.1038/s41593-024-01757-6

在这项最新研究中，研究人员发现，通过遗传工程化修饰能表达人类ApoE4突变体的临床前模型或会在大脑中出现血管损伤和组织损伤，而携带更更良性ApoE3的模型则会保持健康。携带ApoE4突变体的BAMs能产生炎性活性氧自由基，从而损伤血管，因此，清除废弃物和修复脑组织损伤所需的血流量就会受到限制。让研究人员惊讶的是，当携带ApoE4突变体的动物模型机体中的BMAs被移除后，其并不会经历破坏性的级联反应，本文研究表明，BAMs不仅是ApoE4所诱导的损伤的介导子，还是引起损伤的ApoE4的来源，因此，降低BAMs中ApoE4的表达就能清除有害的血管效应。

这些发现报名，BAMs既是血管损伤所必需的ApoE4的来源，同时也是其作用靶点；进一步研究后，研究人员证实，ApoE4和BAMs转移到并不携带ApoE4突变体的动物模型后，动物模型就会发生血管和组织损伤，而将BAMs从携带ApoE3突变体的动物转移到携带ApoE4的动物后就会逆转这种损伤。这些研究发现或能帮助解释为何在接受诸如仑卡奈单抗(Lecanemab)等淀粉样蛋白清除抗体药物治疗时，一些患者更容易经历有害的脑部肿胀和出血，而这是携带ApoE4的患者最常见的并发症，这种并发症被称为淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA，amyloid related imaging abnormality），患者需要立即停止治疗，这就限制了疗法在减缓早期阿尔兹海默病进展的益处。

理解血管如何在一些患者中变得易感或能帮助科学家们开发新方法，通过抑制BAMs产生ApoE4从而来预防不利影响，目前研究人员正致力于开发诸如此类干预措施，但他们警告道，在研究结果应用到临床之前或许还需要进行大量的工作。目前，研究人员正在寻找新方法来阻断介导ApoE4相关血管损伤的受体，或者预防遗传突变体对β淀粉样蛋白清除通路的有害影响。

最后研究者表示，如今我们都知道，来自BAMs的ApoE4能增加机体的血管损伤，但下一步他们将会深入研究找到一种新方法来靶向作用巨噬细胞从而增强对大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的清除，那么从遗传学角度讲ApoE4转换为ApoE3突变体是否能更好地移除淀粉样蛋白呢？这或许还需要后期科学家们进一步研究来证实。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Anfray, A., Schaeffer, S., Hattori, Y. et al. A cell-autonomous role for border-associated macrophages in ApoE4 neurovascular dysfunction and susceptibility to white matter injury. Nat Neurosci (2024). doi：10.1038/s41593-024-01757-6