诺奖团队开辟新领域：利用AlphaFold揭示病毒蛋白全新功能，发现病毒保守的免疫逃逸新机制

CRISPR基因编辑先驱，2020年诺贝尔化学奖得主 Jennifer A. Doudna 教授在 Nature 期刊发表了题为：Birth of protein folds and functions in the virome 的研究论文。

该研究利用AlphaFold等AI工具预测了近7万个病毒蛋白质的3D形状（三维结构），然后将新预测的结构与功能已知的蛋白质结构进行了匹配，为这些鲜为人知的蛋白质的具体作用提供了新见解。该研究还揭示了感染真核生物的病毒和感染细菌的病毒（噬菌体）用于同一种进化上保守的古老的免疫逃逸机制，这些发现有助于开发新的抗病毒疗法。

论文通讯作者 Jennifer A. Doudna 教授表示，随着具有大流行潜力的病毒的出现，确定它们将如何与人类细胞相互作用非常重要。这项新研究提供了一个工具来预测那些新出现的病毒能做什么。

序列 vs 形状

通常，为了弄清楚一种蛋白质的功能，研究人员会在其独特的氨基酸“构件”（building blocks）序列与其他功能已知的蛋白质的氨基酸序列之间寻找相似之处。然而，由于病毒进化速度极快，许多病毒蛋白质与已知蛋白质缺乏强烈的相似性。 

不过，正如不同的“构件”组合可以用来构建非常相似的结构一样，序列不同的蛋白质可能具有相同的3D形状（即三维结构），并发挥相似的生物学功能。 因此，研究团队将蛋白质形状之间的相似性视为确定病毒蛋白质功能的一种有前途的替代方法。那么，当仅考虑序列时，我们能从蛋白质结构中了解到哪些之前可能错过的信息？

为回答上述问题，研究团队使用了开源的蛋白质结构预测平台——AlphaFold，该平台能仅根据蛋白质的氨基酸序列预测其3D形状。他们使用AlphaFold预测了来自近4463种感染真核生物（包括植物、动物和人类）的病毒的67715种蛋白质的形状。然后，使用深度学习工具，将这些预测的结构与其他病毒的已知蛋白质的结构以及真核生物的非病毒蛋白质的结构进行了聚类分析和比较。

真核生物病毒的结构蛋白质组

论文第一作者 Jason Nomburg 博士表示，如果没有这些计算工具最近取得的进步，我们不可能实现如此准确且迅速地预测和比较蛋白质结构。

意料之外的关联

研究团队发现，这67715种新预测的病毒蛋白质中，有62%的病毒蛋白质在结构上是独特的，并且在AlphaFold数据库中缺乏同源物。其余38%可与之前已知的蛋白质相匹配，许多具有非病毒蛋白的结构类似物，这揭示了人类病原体与其真核宿主之间令人惊讶的相似性。例如，一些新预测的结构属于所谓的“UL43样蛋白”组，这些蛋白存在于人类疱疹病毒中，包括那些导致单核细胞增多症和水痘的病毒。 这些新预测的病毒蛋白质看起来与哺乳动物细胞中已知的用于跨膜转运DNA和RNA的非病毒蛋白惊人地相似，而在此之前，我们并不知道这些病毒蛋白还可能有转运蛋白的功能。

进一步结构比较表明，多达25%的未注释的病毒蛋白质具有假定功能，包括那些在逃逸先天免疫中发挥作用的蛋白质。最值得注意的是，研究团队分析发现，RNA连接酶T样磷酸二酯酶（LigT-like PDE）在感染真核生物的病毒与感染细菌的病毒（即噬菌体）中广泛存在，其能够水解宿主免疫激活的cGAMP，实验分析表明，禽痘病毒（avian poxviruses）编码的RNA连接酶T同源物同样能够水解cGAMP，这表明RNA连接酶T介导的cGAMP靶向是在感染真核生物的病毒与感染细菌的病毒（即噬菌体）中广泛存在的一种进化上保守的逃逸宿主免疫防御的策略，这种免疫逃逸机制似乎在整个进化过程中都得到了保留。 

LigT-like PDE常被用来破坏宿主免疫

研究团队表示，这些发现提示了我们正在进入一个非常令人兴奋的新领域，因为越来越多的证据表明，包括人类在内的复杂生物体的先天免疫类似于细菌中许多不同类型的先天免疫。团队将更深入地研究这些先天免疫在进化上的联系，从而更好地了解我们细胞对病毒的反应方式，这有望带来更好的抗病毒新方法。

此外，研究团队已将新预测的这近7万个病毒蛋白质结构以及分析数据开源，这些资源可以为其他研究人员提供机会，以发现蛋白质之间更多的结构关联，从而加深对病毒如何与其宿主相互作用的了解。

最后，Jennifer A. Doudna 教授表示，从应对疾病的角度来看，这项工作令人兴奋，因为它突出了设计广泛有效的抗病毒疗法的新可能途径，例如，找到病毒免疫逃逸的常见、保守方式，可能会产生能同时有效对抗多种不同病毒的强效抗病毒药物。