Nature：新研究揭示STING诱导的调节性B细胞破坏NK细胞的功能，有望开发出更有效的癌症免疫疗法

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了一种潜在的方法来克服阻断有效抗癌免疫反应的障碍，从而为在人体内进行更有效的免疫治疗提供了可能性。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity”。

肿瘤细胞周围不利的免疫环境是使用免疫疗法治疗许多实体瘤的主要障碍，特别是胰腺癌和乳腺癌，因为这种抑制性的环境可以阻止有助于攻击肿瘤的免疫反应。一种称为STING（STimulator of INterferon Genes）的蛋白有希望有力地触发免疫系统的多个部分并破坏业已建立的障碍。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院微生物学与免疫学系教授Jenny PY Ting博士说，“尽管激活免疫系统来控制恶性肿瘤已引发了癌症治疗变革，但有相当一部分患者对免疫疗法没有反应。然而，靶向STING的新药物一直是医药开发的重中之重，然而临床试验显示，肿瘤对靶向STING的药物有明显的抵抗性。”

Ting说，“在临床上，为了提高STING靶向药物的有效性，我们需要更深入地了解这些药物如何影响肿瘤中的不同免疫细胞，因为STING对免疫的有益作用可能会被它的意料之外的免疫抑制作用所抵消。”

这些作者主要关注胰腺癌的临床前模型，因为这种疾病的五年生存率只有10%，而且没有什么治疗方案。他们还将这项新的研究扩展到其他实体瘤，包括黑色素瘤、三阴性乳腺癌和肺癌。重要的是，他们在胰腺癌中观察到的情况广泛适用于这些其他癌症。

在他们的研究中，这些作者取得了一个令人惊讶的发现，STING的激活剂增加了调节性B细胞（一类白细胞）的数量。调节性B细胞（regulatory B cell）抑制而不是增加抗癌免疫反应，因此会成为肿瘤免疫疗法的一个障碍。他们进一步发现，这些细胞会分泌白细胞介素-35（IL-35），这是一种免疫抑制分子，会破坏抗肿瘤免疫反应。在胰腺癌患者的B细胞中也发现了STING激活调节性B细胞中的IL-35产生，这突显了这些发现与人类的潜在相关性。在小鼠模型中，与单独使用STING激活剂或IL-35抗体相比，通过将激活STING的药物与阻断IL-35的抗体组合使用，他们实现了肿瘤生长的明显减少。

cGAS-STING通路对免疫细胞形态和肿瘤生长的影响。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05254-3。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学副教授Yuliya Pylayeva-Gupta博士说，“所产生的IL-35可以导致多方位的免疫抑制，这是胰腺癌等治疗抵抗性癌症的一个标志。我们的研究显示，STING的激活可能是这样一个触发因素。”

这项新的研究进一步显示，IL-35阻碍抗肿瘤反应的主要途径是抑制自然杀伤细胞（NK细胞）的生长，NK细胞是能够杀死肿瘤细胞的免疫细胞。论文共同第一作者、Ting实验室博士后研究员Sirui Li博士说，“以前的研究已表明，STING触发的反应可能是抗肿瘤NK细胞功能的关键。但是我们的发现提供了一个以前未被重视的反面情况，即STING激活剂诱导调节性B细胞分泌IL-35，这减少了NK细胞的数量，从而抑制了抗肿瘤反应。”

论文共同第一作者、Pylayeva-Gupta实验室前博士后Bhalchandra Mirlekar博士说，“IL-35决定了STING触发的反应，并保持了促肿瘤B细胞（pro-tumor B cell）和抗肿瘤NK细胞反应之间的关键平衡。”

这些作者已为这种组合疗法提交了专利申请。他们的下一步是阐明这种靶向STING和IL-35的实验性组合疗法是否会使人们受益。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Sirui Li et al. STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05254-3.

2. Biological pathways provide evidence for how to overcome barriers limiting cancer immunotherapies
https://medicalxpress.com/news/2022-10-biological-pathways-evidence-barriers-limiting.html