功能失调的脂肪细胞通过YAP/ taz依赖性癌症相关脂肪细胞转化促进肿瘤进展
来源：生物谷原创 2024-05-27 11:29
该研究结果强调了癌症相关脂肪细胞转化的关键因素及其在乳腺癌和结肠癌模型中的意义。此外，本研究提供了一种可行的方法来瞄准脂肪-肿瘤微环境，特别是对于代谢失调的患者，如肥胖和糖尿病。
肿瘤进展的研究不仅局限于癌细胞本身，还包括它们周围复杂的生态系统。这个生态系统被称为肿瘤微环境(TME)，由多种细胞类型组成，包括免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞。尤其是脂肪细胞，在乳腺、结直肠和子宫内膜肿瘤的基质中占相当大的比例。尽管免疫细胞和成纤维细胞已被广泛研究，但关于脂肪细胞作为TME主要组成部分的研究才刚刚出现。
肿瘤突出区脂肪细胞主动与癌细胞交换信号，导致动态形态和功能转化。这些脂肪细胞群，被称为癌症相关脂肪细胞(CAAs)，表现出去分化表型和成纤维细胞样特征，并在营养受限的环境中进行代谢适应。CAAs还分泌脂肪因子和信号分子，提供致蛋白环境。此外，CAAs被显著激活，通过脂解释放脂质代谢物，如游离脂肪酸(FFAs)。癌细胞通过脂肪酸氧化(FAO)利用这些游离脂肪酸作为燃料来源，促进其不受控制的生长。鉴于某些类型的癌症富含脂肪细胞，为了了解恶性TME的发展，表征CAAs变得越来越重要。
肥胖个体的脂肪组织由于脂肪细胞数量和大小的增加而受到缺氧条件的影响。这些脂肪细胞分泌促炎因子，如TNFα、白细胞介素-6 (IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP1)和CXC基序趋化因子配体12 (CXCL12)，导致局部和全身炎症。这些脂肪细胞的功能障碍会扰乱内分泌信号，从而加剧各种疾病，如糖尿病、心血管疾病、肝脂肪变性和动脉粥样硬化。然而，尽管一些研究表明肥胖与癌症患者预后不良之间存在密切关系，但功能失调的脂肪细胞促进肿瘤进展的具体机制仍未得到解决。
自噬是一种细胞过程，负责细胞成分的降解和再循环，这对维持细胞稳态至关重要。Beclin1 (BECN1)是一种自噬相关基因，通过激活3类磷酸肌苷激酶(PI3K)复合物，在自噬启动过程中起着至关重要的作用。BECN1与癌症进展之间的关系由于其参与膜成核和对细胞应激的反应而引起了极大的兴趣。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48179-3
近日，来自韩国延世大学生命科学与生物技术学院生物化学系的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Dysfunctional adipocytes promote tumor progression through YAP/TAZ-dependent cancer-associated adipocyte transformation”的文章，该研究表明功能失调的脂肪细胞通过YAP/ taz依赖性癌症相关脂肪细胞转化促进肿瘤进展。
肥胖已成为恶性肿瘤发展的重要危险因素。然而，现有的关于脂肪细胞在肿瘤微环境(TME)中的作用来阐明肥胖与癌症之间的相关性的文献仍然不足。在这里，本研究的目的是使用含有功能失调脂肪细胞的小鼠模型，来研究癌症相关脂肪细胞(CAAs)的形成及其对肿瘤生长的贡献。具体地说，研究者使用脂肪细胞特异性的bec1ko (bako)来研究脂肪细胞功能失调导致的脂肪营养不良。
脂肪细胞-癌症联合注射的示意图
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48179-3
研究结果表明：CAAs和becn1缺陷脂肪细胞中YAP/TAZ信号的激活，诱导脂肪细胞去分化和恶性TME的形成。BaKO小鼠中YAP/TAZ的额外缺失显著恢复了脂肪营养不良和炎症表型，导致肿瘤消退。此外，喂食高脂肪饮食(HFD)的小鼠在脂肪组织中表现出BECN1减少和YAP/TAZ表达增加。用YAP/TAZ抑制剂维替波芬治疗，可以抑制BaKO和hfd喂养小鼠的肿瘤进展，突出其对代谢失调小鼠的疗效。总的来说，本研究结果提供了对CAA的关键介质及其在TME发生中的意义的见解，从而提出了一种针对脂肪细胞稳态的可行方法，该方法可用于脂肪细胞的调节，并可用于脂肪细胞的调节。
功能失调的脂肪细胞通过YAP/ taz依赖性癌症相关脂肪细胞转化促进肿瘤进展的示意图
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48179-3
综上所述，该研究结果强调了癌症相关脂肪细胞转化的关键因素及其在乳腺癌和结肠癌模型中的意义。此外，本研究提供了一种可行的方法来瞄准脂肪-肿瘤微环境，特别是对于代谢失调的患者，如肥胖和糖尿病。(生物谷 Bioon.com）
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