肝脏硒蛋白S缺乏加剧肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响全球25%的人口，对健康和生活质量构成巨大威胁。这是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性有关的慢性肝病。NAFLD的特点是肝脏脂肪变性，这种疾病是由于肝脏甘油三酯(TG)合成比TG处理更快而导致肝细胞内甘油三酯(TG)过度积聚而发展起来的。

NAFLD通常与肝脏IR重合，并增加空腹高血糖和2型糖尿病(T2 DM)的风险。在肝脏中，胰岛素通过激活包括胰岛素受体底物(IRS)和蛋白激酶B(PKB/Akt)在内的信号通路发挥作用，对调节葡萄糖代谢至关重要。因此，减轻肝脏脂肪堆积和IR可有效改善血糖、脂代谢紊乱。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41419-022-04716-w

近日，大连医科大学附属第一医院的研究人员在“Cell Death and Disease”杂志上发表了题为“Hepatic deficiency of selenoprotein S exacerbates hepatic steatosis and insulin resistance”的文章，该研究证明了肝脏SEL在调节肝脏脂质蓄积和胰岛素作用方面起着关键作用，提示SELS可能是防治NAFLD和T2 DM的潜在干预靶点。

在这里，研究者分析了高脂饮食(HFD)喂养的小鼠和肥胖的T2 DM模型(db/db)小鼠肝脏中SEL的表达，并使用Cre-loxP系统产生了肝细胞特异性SEL基因敲除(SelSH-KO)小鼠。

研究者发现，在高脂饲料喂养的小鼠和db/db小鼠中，肝脏SEL的表达水平显著下调。肝脏SEL缺乏通过增加脂肪酸摄取和减少脂肪酸氧化，显着增加肝脏内ER应激标志物，并导致肝脏脂肪变性。

在SelSH-KO小鼠的肝脏中检测到胰岛素信号受损，胰岛素受体底物1(IRS1)和蛋白激酶B(PKB/Akt)的磷酸化水平降低，最终导致葡萄糖稳态紊乱。同时，该结果表明，肝脏蛋白激酶S的激活参与了SelSH-KO小鼠胰岛素信号的负调节。体外培养的原代肝细胞中SEL的过表达证实了SEL对肝脏脂肪变性和IR的抑制作用。

机制总结图

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41419-022-04716-w

综上所述，利用SelSH-KO小鼠，研究者首次发现肝脏SEL缺乏会增加内质网应激，导致肝脏脂质堆积和胰岛素信号转导受损，而SELS过表达则保护原代肝细胞免受这些代谢紊乱的影响。本研究还揭示了SEL的作用部分是通过抑制蛋白激酶S的激活来对抗胰岛素抵抗。

此外，研究者认为SELS可能通过调节FGF21-脂联素轴来介导肝脏-脂肪组织的串扰，从而维持糖脂代谢的动态平衡。该研究数据表明，SELS可能是预防和治疗NAFLD和T2 DM的一个新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lu Qiao et al. Hepatic deficiency of selenoprotein S exacerbates hepatic steatosis and insulin resistance. Cell Death Dis. 2022 Mar 28;13(3):275. doi: 10.1038/s41419-022-04716-w.