Cell：挑战常规！子宫内的胎儿也存在功能性的免疫系统

在一项新的研究中，来自杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现胎儿并不像以前想象的那样“脆弱”，它们实际上可以对抗子宫内的感染。具体而言，他们指出早在出生之前，胎儿就有一种功能性的免疫系统，能够很好地对抗其发育中的神经系统的感染。这一新的认识可能会显著改变医生保护胎儿免受导致严重健康问题（比如小头畸形）的感染的方式。

相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Differential contributions of fetal mononuclear phagocytes to Zika virus neuroinvasion versus neuroprotection during congenital infection”。

先前的研究已表明，母体的免疫系统是保护胎儿免受感染的唯一来源。这一突破性发现可能会使怀孕期间感染的女性受益。先天性疾病，包括由母亲在怀孕期间传播给胎儿的病原体引起的疾病，每年导致约24万新生儿死亡。

论文通讯作者、杜克大学-新加坡国立大学新兴传染病项目的Ashley St John副教授说，“在怀孕早期，胎儿无法自行存活，我们一直认为它主要依赖母体的免疫系统来抵御感染。然而，我们发现胎儿自身的免疫系统已经能够比以前想象的更早地防御感染。”

通过进一步研究，这些作者使用来自世界各地的寨卡病毒毒株在临床前模型中研究了胎儿的免疫反应。他们发现，免疫细胞对感染的反应不同——要么发挥保护作用，减少对胎儿发育中大脑的损伤，要么通过引起非保护性炎症来伤害胎儿的大脑。

这项研究揭示了对一种在大脑中发现的免疫细胞——小胶质细胞作用的新见解。作者使用称为微型大脑（称为大脑类器官）的人脑模型证实，小胶质细胞在感染期间起着保护作用，对胎儿免疫系统防御病原体至关重要。

单核细胞，即骨髓中产生的白细胞，是作者研究的另一种免疫细胞。他们发现，除了在感染期间被吸引到胎儿大脑外，单核细胞还会引发大脑中的有害炎症，杀死脑细胞而不是消除病毒。虽然之前已经证明单核细胞的有害性质只在出生后才显现，但是这一发现表明，这些免疫细胞也会在出生前对发育中的胎儿大脑造成损害。

此外，单核细胞产生称为活性氧的高反应性分子，而活性氧通过向细胞发出病原体警报来帮助身体对抗病原体，在这种状态下，它们会释放炎症信号。然而，作者观察到，当与大量活性氧结合时，一种名为一氧化氮合酶-2（nitric oxide synthase-2, NOS2）的特定炎症信号的释放增加，这会导致神经元损伤。正如漂白剂过量使用会损害一件衣服的纤维一样，如果免疫反应没有得到适当的调节，也会损害胎儿的大脑。

基于这一发现，作者使用了一种实验性抗炎药物来阻断NOS2的功能。这导致大脑中单核细胞引起的非保护性炎症减少，并保护胎儿大脑免受寨卡病毒感染造成的损伤。

St John说，这项研究为对抗感染引起的先天性疾病带来了新的视角。“我们的研究表明，胎儿的免疫反应可能是保护性的，也可能是有害的。了解各种免疫细胞如何为胎儿免疫保护做出贡献，对于我们继续寻找改善妊娠结局的方法非常重要。”

她补充道，“我们希望通过进一步的测试，我们可以确定抗炎药物的安全性，从而将其开发成一种可行的治疗方法，保护胎儿免受大脑有害炎症的侵害。”

杜克大学-新加坡国立大学研究高级副院长Patrick Tan教授评论道，“在世界各地，人们正在努力绘制我们体内不同细胞的图谱，以及它们如何对人类健康和疾病做出贡献。通过揭示我们最早免疫反应的复杂性，这项研究使我们更接近于更全面地了解人体的内部运作，可能为新的医疗干预铺平道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Muhammad Abdelbasset et al. Differential contributions of fetal mononuclear phagocytes to Zika virus neuroinvasion versus neuroprotection during congenital infection. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.10.028.