Cell子刊：肠道细菌通过代谢物增强乌司奴单抗治疗克罗恩病的临床疗效

克罗恩病（Crohn's disease）是一种慢性炎症性肠病（IBD），属于免疫介导的终身性疾病，可累及消化道任何部位，最常见于回肠末端和结肠。肠道微生物组与多种胃肠道疾病有关，但其在克罗恩病治疗中的作用仍然知之甚少。

2025 年 2 月 19 日，上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁教授、陈豪燕教授、曹芝君主任医师及中南大学湘雅三医院王晓艳主任医师等，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Synergistic Role of Gut-Microbial L-Ornithine in Enhancing Ustekinumab Efficacy for Crohn’s Disease 的研究论文。

该研究首次阐明了肠道微生物普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）驱动的 L-鸟氨酸（L-ornithine）生物合成可显著增强乌司奴单抗治疗克罗恩病的临床疗效，并揭示了具体机制。

研究团队还进行了一项前瞻性临床试验，结果显示，L-鸟氨酸可显著提升乌司奴单抗在克罗恩病患者中的治疗效果。该研究首次建立了“微生物-代谢物-免疫靶点”调控网络，为炎症性肠病（IBD）的精准治疗提供新策略。

乌司奴单抗是一种单克隆抗体药，用于治疗银屑病、克罗恩病等免疫疾病，其作用机制是阻断 IL-12 和 IL-23 共有的 p40 亚基与靶细胞表面的 IL-12Rβ1 受体蛋白的结合，从而抑制 IL-12 和 IL-23 介导的信号传导和细胞因子级联反应。而 IL-12 和 IL-23 在免疫介导的炎症性疾病中发挥着关键作用。

在这项最新研究中，研究团队调查了接受乌司奴单抗（ustekinumab，UST）治疗的克罗恩病患者的微生物-宿主相互作用。

研究团队采用多组学整合和中介分析对 85 例克罗恩病患者的粪便宏基因组、代谢组和宿主转录组数据进行分析。研究结果揭示了显著的微生物群-代谢-宿主相互作用。

具体而言，该研究发现，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）与 L-鸟氨酸生物合成通路改变相关，导致乌司奴单抗治疗前患者体内 L-鸟氨酸水平升高。体内外实验证实，微生物来源的L-鸟氨酸通过干扰宿主 IL-23 受体信号传导，经由 IL-12RB1/TYK2/STAT3 信号轴抑制 Th17 细胞稳定性，从而增强克罗恩病患者对乌司奴单抗治疗的敏感性。

该研究还进行了一项前瞻性临床试验，结果显示，L-鸟氨酸可显著提升乌司奴单抗在克罗恩病患者中的治疗效果。该研究首次建立了“微生物-代谢物-免疫靶点”调控网络，为炎症性肠病（IBD）的精准治疗提供了新策略：通过干预特定微生物代谢通路（例如L-鸟氨酸合成）可显著提升现有疗法的临床应答率。

仁济医院硕士研究生王振宇、博士研究生蒋怡、宁立军，博士后朱小强（现为四川省医学科学院·四川省人民医院消化科医师），及中南大学湘雅三医院田力主任医师为论文共同第一作者，仁济医院洪洁教授，中南大学湘雅三医院消化科王晓艳主任医师、上海交通大学附属仁济医院消化科陈豪燕教授和曹芝君主任医师为共同通讯作者