Nature：新型化合物或能让纳洛酮更长效持久 有望更有效逆转阿片类药物过量的致死风险

美国持续的阿片类药物流行每年会导致数万人死亡，纳洛酮（Naloxone，以Narcan品牌出售）能通过逆转阿片类药物过量从而挽救无数人的生命；但新型更强效的阿片类药物不断出现，因此急救人员就发现，想要救活药物过量的人越来越困难了。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A µ-opioid receptor modulator that works cooperatively with naloxone”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种能延长纳洛酮挽救生命能力的新方法，即使面对越来越危险的阿片类药物依旧如此。

文章中，研究人员识别出了一种潜在的药物，其能促使纳洛酮更有效且持久，并能在低剂量的状况下逆转阿片类药物对小鼠的影响，且并不会加重小鼠的戒断症状。研究者Susruta Majumdar博士说道，纳洛酮无疑是一个救星，但其却并不是一种神奇的药物，也有一定的局限性。很多过量服用阿片类药物的人都需要服用不止一剂量的纳洛酮才能脱离生命危险，本文研究中，研究人员通过将纳洛酮与一种影响阿片类药物受体反应的分子相结合，从而让纳洛酮发挥更好的疗效，即持续更长时间且更加有效。

诸如羟可酮（oxycodone）和芬太尼等阿片类药物能通过在阿片类受体的“口袋”结构中滑动而发挥作用，阿片类受体主要存在于大脑的神经元中，阿片类药物的存在能激活其受体，从而引起一系列分子事件，并暂时改变大脑的功能，比如减少疼痛感知，引起欣快感，减缓呼吸等，也正是这种呼吸抑制会促使阿片类药物如此致命的原因。文章中，研究人员所描述的分子化合物就是所谓的阿片类受体的负向变构调节剂（NAM，egative allosteric modulator），变构调节剂是药理学研究的一个热点领域，因为其能提供一种方法来通过微调药物受体（而不是药物自身）的活性，从而影响机体对药物所产生的反应，这项研究中，研究人员就进行了相关实验来表征这种化合物。

纳洛酮是一种阿片类药物，但与其它阿片类药物不同，其存在于并不会激活受体的“结合袋”结构中，这种独特的特性就赋予了纳洛酮能通过将有问题的阿片类物质从袋状结构中移除，从而失活阿片类受体，进而逆转药物的过量服用。但问题是，纳洛酮在其它阿片类药物消失之前就已经消失殆尽了，比如，纳洛酮的作用时间大约为2小时，然而芬太尼在血液中停留的时间就有8小时，一旦纳洛酮从“结合袋”结构中脱落后，任何仍在循环的芬太尼分子都会重新吸附并重新激活受体，从而导致患者过量服用的症状再次出现。

新型化合物或能让纳洛酮更长效持久 有望更有效逆转阿片类药物过量的致死风险

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07587-7

为此，研究人员准备着手通过帮助纳洛酮在“结合袋”中停留更长时间且更有效地抑制阿片类受体的激活，从而来寻找增强纳洛酮功效的NAMs。他们在实验室中筛选了45亿个分子的分子文库，旨在寻找能结合阿片类受体并与纳洛酮一起被装进受体口袋的特殊分子，结果发现，代表多种分子家族的化合物通过了初步筛选，其中最有希望的一种化合物被命名为368。进一步的细胞实验表明，当化合物368存在时，纳洛酮在抑制阿片类受体激活上的效果是原来的7.6倍，不分是因为纳洛酮在“结合袋”中停留的时间是原来的10倍。研究者Evan O'Brien说道，如果没有纳洛酮，这种化合物本身就不会很好地发挥结合作用，我们认为，纳洛酮首先必须结合，随后化合物368才能进入并将其遮盖住；更有意思的是，化合物368还能改善纳洛酮在小鼠体内对抗阿片类药物过量的能力，并能促使纳洛酮以通常剂量的十分之一来逆转芬太尼和吗啡的作用。

然而，过量服用阿片类药物并促使纳洛酮恢复功效的个体往往会经历戒断症状，比如疼痛、发冷、呕吐和易怒等；这项研究中，尽管添加了化合物368能增强纳洛酮的潜能，但其并不会加重小鼠机体的戒断症状。研究者McLaughlin说道，我们还有很长的路要走，但目前的研究结果让我们非常激动，阿片类药物的戒断并不会杀了你，但其却会引起非常严重的后果，使用者通常会在一两天内重新服用阿片类药物来停止当前的痛苦症状，而我们就能通过减轻其戒断症状来挽救过量服用患者的生命，这一观点或许就能帮助很多人。

化合物368仅仅是多个表现出具有阿片类受体NAMs潜力的分子之一，如今研究人员已经为其申请了专利，并在努力缩小范围确定最有希望的候选化合物及其特征，研究者推测，纳洛酮增效NAM将会需要10年至15年时间才能推向市场。研究者表示，开发一种新药是一个非常漫长的过程，与此同时，新的合成的阿片类药物也会不断涌现，且变得越来越强效，这意味着其会越来越致命；研究人员希望，能通过开发一种NAM来保留纳洛酮作为解毒剂的潜能，无论未来出现哪种阿片类药物。

综上，本文研究结果为阐明µ-阿片类受体（µOR, µ-opioid receptor)负向变构调节的机制提供了详细的结构性见解，同时研究人员还揭示了在体内如何利用这一机制发挥作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

O’Brien, E.S., Rangari, V.A., El Daibani, A. et al. A µ-opioid receptor modulator that works cooperatively with naloxone. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07587-7