英国药理学: 盐酸益母草碱通过激活Nrf2信号通路减轻顺铂所致急性肾损伤中的铁死亡

越来越多的证据表明，铁死亡在顺铂所致急性肾损伤(AKI)的病理生理机制中起着关键作用。Nrf2信号通路调节氧化应激和脂质过氧化，并正向调节顺铂诱导的AKI(CI-AKI)。然而，其对CI-AKI后铁死亡的作用以及一种生物碱化合物盐酸益母草碱(LH)的作用尚不清楚。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35303762/

近日，吉林大学第一医院的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Leonurine hydrochloride alleviates ferroptosis in cisplatin-induced acute kidney injury by activating the Nrf2 signaling pathway”的文章，该研究表明，Nrf2激活对CI-AKI的肾保护作用至少部分是通过抑制脂质过氧化物介导的铁死亡来实现的，并突出了LH作为CI-AKI治疗的潜力。

在本研究中，研究者用小鼠顺铂诱导的AKI模型评价Nrf2和LH的抗铁死亡作用。体外观察LH对Erastin(铁死亡诱导剂)和RSL3(铁死亡激动剂)诱导的HK-2人PTEC铁死亡的影响。

正如预期的那样，Nrf2缺失诱导了铁死亡相关蛋白的表达和体内铁的积累，进一步加重了CI-AKI。在体外，LH能激活Nrf2，防止铁蓄积、脂质过氧化和铁死亡，而siNrf2处理的细胞中这些作用被取消。此外，LH有效地改善了顺铂引起的肾损害。

重要的是，LH激活了Nrf2抗氧化信号通路，抑制了与铁下垂相关的形态和生化指标的变化，如丙二醛水平、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的耗竭以及Gpx4和XCT的下调。此外，Nrf2敲除小鼠在CI-AKI后发生铁死亡的敏感性高于对照组，而LH对Nrf2敲除小鼠AKI和铁死亡的保护作用在Nrf2敲除小鼠中被基本消除。

LH减轻顺铂诱导的体内铁死亡的作用依赖于Nrf2基因的表达

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35303762/

总之，该研究揭示了上调Nrf2对预防铁死亡从而缓解CI-AKI的重要意义。这一结论源于三个关键发现。首先，Nrf2 敲除小鼠更容易受到顺铂引起的肾损伤和铁死亡的影响。第二，LH通过激活抗氧化信号分子Nrf2，抑制铁死亡相关的形态和生化改变，对顺铂诱导的AKI具有保护作用。最后，用LH处理Nrf2 敲除小鼠和Nrf2 siRNA HK-2细胞，在体内和体外几乎不能挽救顺铂和RSL3诱导的铁死亡和肾脏损伤。

本研究进一步理解了Nrf2抑制铁离子腐蚀的机制，并为研究Nrf2激活剂在顺铂诱导的AKI中的抗铁离子腐蚀活性提供了策略。仍需临床试验进一步的研究LH治疗顺铂所致急性肾损伤的安全性和有效性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jianqiang Hu et al. Leonurine hydrochloride alleviates ferroptosis in cisplatin-induced acute kidney injury by activating the Nrf2 signaling pathway. Br J Pharmacol. 2022 Mar 18. doi: 10.1111/bph.15834.