Science子刊：靶向肥大细胞的化合物SYM2081有望治疗酒渣鼻等炎症性皮肤病

在一项新的研究中，来自匹兹堡大学的研究人员发现一种名为SYM2081的化合物抑制了小鼠模型和人类皮肤样本中驱动炎症的肥大细胞，为预防由肥大细胞驱动的瘙痒、荨麻疹和其他皮肤病症状的新型局部治疗铺平了道路。这一结果表明，一种治疗酒渣鼻（rosacea）和其他炎症性皮肤病的新方法可能即将出现。

相关研究结果发表在2024年12月11日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Agonism of the glutamate receptor GluK2 suppresses dermal mast cell activation and cutaneous inflammation”。

论文通讯作者、匹兹堡大学皮肤病学与免疫学教授Daniel Kaplan博士说，“我对这项研究的临床可能性感到非常兴奋。目前，没有很多靶向肥大细胞的好疗法，所以我们认为我们的方法可能对许多皮肤病有巨大的好处，包括酒渣鼻、湿疹、荨麻疹和肥大细胞增多症。”

肥大细胞充满了微小的包裹或颗粒，每个包裹或颗粒都充满了组胺和其他化合物，这些化合物充当炎症途径的信号或激活剂。

当肥大细胞被激活时，这些包裹会打开，释放出引发一系列免疫反应的化合物。这种称为脱颗粒（degranulation）的过程对于抵御蜂毒、蛇咬伤和致病菌等威胁至关重要，但肥大细胞的错误激活也会引发过敏反应，包括肿胀、荨麻疹、瘙痒，在严重的情况下还会引发过敏性休克。

在之前的一篇论文（Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.002）中，Kaplan和他的团队发现，皮肤中的神经元会释放一种名为谷氨酸的神经递质，抑制肥大细胞。当他们剔除这些神经元或抑制识别谷氨酸的受体时，肥大细胞变得过度活跃，导致更多的炎症。

Kaplan说,“这一发现让我们想知道，采取相反的做法是否会产生有益的效果。如果我们激活谷氨酸受体，也许我们可以抑制肥大细胞的活动和炎症。”

激活GluK2在体内抑制小鼠和人肥大细胞脱颗粒，但不影响肥大细胞数量

为了验证这一假设，论文第一作者、清华大学医学生张友兰（作为Kaplan实验室的访问学者进行了这项研究）和匹兹堡大学皮肤病学系的研究助理教授Tina Sumpter博士研究了一种名为SYM2081或4-甲基谷氨酸（4-methylglutamate）的化合物，该化合物激活了一种几乎只存在于肥大细胞表面上的谷氨酸受体GluK2。

果然，他们发现SYM2081有效地抑制了小鼠和人类皮肤样本中肥大细胞的脱颗粒和增殖。当小鼠在出现酒渣鼻或湿疹样症状之前涂抹含有SYM2081的局部乳膏时，皮肤炎症和其他疾病症状要轻得多。

根据Kaplan的说法，这些发现表明，用含有GluK2激活化合物的日霜抑制肥大细胞可能是预防酒渣鼻和其他炎症性皮肤病的一种有前景的方法。

酒渣鼻是一种慢性皮肤病，可能导致痤疮样丘疹、血管破裂、皮肤增厚和面部潮红。Kaplan说，“尽管有针对不同类型酒渣鼻的优秀疗法，但许多都是基于抗生素的，它们只针对一些症状。目前还没有治疗潮红的好方法，因此这是一个尚未满足的重大需求。我们的研究表明，通过激活GluK2抑制肥大细胞可以减少与酒渣鼻相关的潮红。”

鉴于作者展示了对他们方法的概念证明，他们希望设计出新的GluK2激活化合物，以便最终可以在临床试验中进行测试。此外，通过匹兹堡大学创新创业办公室创新研究所，他们还申请了使用SYM2081抑制肥大细胞功能的专利。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Youran Zhang et al. Agonism of the glutamate receptor GluK2 suppresses dermal mast cell activation and cutaneous inflammation. Science Translational Medicine, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adq9133.