Nature子刊：浙江大学陈静海/王建安等合作发现线粒体蛋白翻译缺陷影响心脏中的线粒体通讯

线粒体被称为细胞的动力源。在成熟的心肌细胞中，线粒体通过氧化代谢连续产生ATP对于维持正常的心脏功能至关重要。哺乳动物线粒体是一种半自主细胞器，由核DNA（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）编码的蛋白质构成；超过1000种DNA编码的蛋白质定位于线粒体，而mtDNA编码13种蛋白质，这些蛋白质形成了ATP第2代氧化磷酸化(OXPHOS)系统中参与的电子传递链(ETC)的重要组成部分。哺乳动物线粒体翻译所需的线粒体核糖体蛋白（MRP）由nDNA编码，由胞质核糖体复合物翻译，然后转运到线粒体。

人类MRPs的缺乏与各种形式的心血管疾病，癌症，发育和神经退行性疾病，线粒体呼吸链疾病，肥胖和炎症性疾病有关；具体来说，以前的报告已经确定MRPS6，MRPS10和MRPS22水平降低与心脏疾病有关。线粒体蛋白MRPS5，也称为uS5m8，是线粒体翻译机制的关键组成部分，在物种间高度保守。Mrps5突变影响线粒体核糖体翻译的准确性，确立MRPS5在线粒体蛋白翻译中的作用；在该分析中检测到线粒体蛋白MT-CO1水平的降低。此外，Mrps5的功能与细胞应激反应有关，MRPS5蛋白水平的降低也与蠕虫和小鼠的寿命延长有关。

Mrps5的损失导致发育缺陷，这些缺陷被认为是由能量（ATP）产生减少引起的；减少的ATP池对心脏和骨骼肌等器官的发育特别不利，这些器官通常具有高能量需求。目前尚不清楚mtDNA基因的翻译在肥大期间是否受到影响，MRPS5已被证明是哺乳动物线粒体核糖体28 S亚基中mRNA进入通道的重要组成部分,这似乎是可能的。MRPS5 突变已被证明会降低线粒体核糖体在体内的翻译准确性。然而，尚未确定任何机制来解释线粒体中Mrps5依赖性蛋白质翻译如何能够转导心脏基因表达和代谢的变化以响应胁迫。

心脏中消耗的ATP中超过95%来自线粒体中的OXPHOS。线粒体功能障碍会引发与心血管疾病相关的各种病理过程，据估计，超过50%的线粒体蛋白编码基因突变的个体会发展为某种形式的心肌病。以前的研究表明，心脏肥大会影响线粒体的能量产生。研究发现，在心脏肥大期间，nDNA 和 mtDNA 编码的线粒体基因都显示出转录本水平的变化，这导致线粒体生物发生减少、活性氧（ROS）产生增加和线粒体功能受损。

该研究报告了Mrps5在心脏发育，病理性心脏肥大，心脏代谢和有线粒体通讯中的关键作用。研究发现Mprs5的心脏特异性缺失导致线粒体核糖体翻译停滞，嵴结构塌陷，以及随后的线粒体功能障碍。Mrps5缺乏症将线粒体嵴缺损与心脏发育异常、病理性心脏肥大和心力衰竭联系起来。使用AAV9系统在Mrps5缺乏的心脏中表达MRPS5的下游靶基因，从而实现功能性挽救。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

该研究进一步确定转录因子Klf15是心脏中的关键下游靶标，并且Klf15的过表达足以挽救心脏中Mrps5功能表型的丧失。Klf15表达还能够恢复Mrps5缺失心脏的代谢谱，逆转观察到的糖酵解/糖异生病理升高和线粒体编码基因表达水平降低。这些观察结果提出了一种潜在的心脏肥大范式，其中病理重塑是由线粒体翻译缺陷导致的心脏代谢谱重编程驱动的。总之，研究数据揭示了哺乳动物心肌细胞中的线粒体核糖体翻译缺陷如何能够对心脏功能产生深远的生物学意义。这些观察结果也支持代谢重编程作为减少由线粒体翻译缺陷驱动的心脏肥大和病理重塑的潜在策略的作用。