战胜时间的癌症斗士！Nature：HIV病毒蛋白Nef助力新型CAR-T细胞，打造无需定制、随时待命的供体细胞

CAR-T细胞疗法是近年来出现的最有前途的癌症新疗法之一。它涉及提取患者自身的T细胞，并对其进行基因改造，以识别癌细胞表面上的特定靶点。

这类称为自体疗法的CAR-T细胞疗法的一个主要局限性在于，提取自患者自身的T细胞必须定制成一种治疗方案。这意味着患者需要等待他们的T细胞接受修饰才能进行输注——而他们可能没有宝贵的时间来等待。

如今，在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员在这一领域取得了新的进展，有可能使用由健康供体提供并储存的现成CAR-T细胞，以便在患者需要时立即准备好。他们确定了一种对供体CAR-T细胞——也称为异体CAR-T细胞（allogeneic CAR T cell），进行修饰的方法，这样它们就不会被接受它们的患者排斥，并将继续与癌症作斗争。

相关研究结果于2025年1月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“HIV immune evasin Nef enhances allogeneic CAR T cell potency”。这项研究是在Michel Sadelain博士的实验室进行的。Sadelain博士是CAR-T细胞治疗的先驱。

这种新方法涉及为CAR-T细胞配备一种名为Nef的蛋白。这些作者发现，在癌症小鼠模型中，将Nef插入供体CAR-T细胞能够使这些细胞存活并保持效力。论文第一作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心医学博士Karlo Perica说，“这可能是朝着创造安全有效的异体CAR-T细胞迈出的重要一步，这将大大增加可以从这种免疫疗法中受益的患者数量。”

利用病毒研究细胞如何逃避免疫攻击

这项研究建立在Sadelain实验室近年来取得的重要技术进步的基础上。Sadelain及其团队已知道，病毒在进入人体并感染细胞后，有一系列工具可以逃避或抵御免疫攻击。Perica博士解释道：“我们想了解免疫系统的哪些成分可能会导致供体CAR-T细胞遭受排斥反应，以及不同的病毒蛋白如何找到办法规避这一点。我们认为，已经入侵宿主细胞数千年的病毒可以教会我们如何避免免疫检测，并保持它们入侵的细胞存活。”

为了确定提供最大保护的病毒蛋白，Sadelain团队采用了他们开发的先进工具。通过使用一种名为CRISPR的基因编辑工具，他们可以在供体CAR-T细胞基因组中的一个称为TRAC基因座的精确区域插入不同的病毒蛋白。以这种方式制造的供体CAR-T细胞具有一些显著的特性：它们在很长一段时间内保持它们的抗癌能力。此外，在TRAC基因座插入一种病毒蛋白可以替代一种可以导致供体T细胞攻击受者组织的受体，从而不会形成所谓的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）。

Sadelain团队在含有人类免疫细胞的小鼠模型中测试了不同的供体CAR-T细胞，从而可以看到哪种病毒蛋白使这些细胞在这种情况下能够最好地存活。明显的赢家是一种名为Nef的蛋白，它被HIV病毒用来逃避免疫系统的检测。它以两种方式起作用：首先，它减少了供体CAR-T细胞表面上的一种名为HLA-I的蛋白。HLA-I通常是免疫系统的一个危险信号，表明出了什么问题并引发了攻击——减少HLA-I有助于供体CAR-T细胞不被发现。此外，Nef有助于防止供体CAR-T细胞中一种称为细胞凋亡的细胞自杀形式。

Perica博士说，“这两种机制的结合表明，Nef特别适合创造强大的异体CAR-T细胞。”希望在未来的某个时候开始在临床试验中测试这些供体CAR-T细胞。现成的CAR-T细胞已经在MSK进行了治疗多发性骨髓瘤的测试，尽管这种治疗需要免疫抑制药物作为治疗的一部分。这一新进展可能会创造出不需要深度免疫抑制的现成CAR-T细胞，毕竟这种免疫抑制会增加感染等副作用的风险。

供体CAR-T细胞的益处

异体CAR-T细胞可能为对抗癌症提供额外的优势。癌症患者往往年龄较大，经常接受化疗等治疗，这些治疗会削弱他们的免疫细胞。相比之下，异体T细胞可能来自更年轻、更健康的供体，这使得这些经过修饰的CAR-T细胞在输注后更有可能存活。

Perica博士表示，“Sadelain博士实验室的多项发现使我们离拥有可以毫不拖延地提供给患者的CAR-T细胞的那一天更近了一步。消除制造个性化CAR-T细胞的需求将使这种治疗更广泛地获得，更便宜。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Karlo Perica et al. HIV immune evasin Nef enhances allogeneic CAR T cell potency. Nature , 2025, doi:10.1038/s41586-025-08657-0.