Hepatol Commun：KDM6B的表观遗传缺失赋予了NAFLD相关肝细胞癌对脂毒性的抵抗力

由肝脏脂质代谢异常引起的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与罹患肝细胞癌（HCC）的风险增加有关。NAFLD相关 HCC 进展的分子机制尚不完全清楚。

在一项新的研究中，来自日本东京医科齿科大学的研究人员通过芯片分析发现 KDM6B 基因在小鼠NAFLD相关 HCC 和人类非乙肝病毒非丙肝病毒HCC 中普遍下调，因此他们研究了 KDM6B 基因下调在NAFLD相关 HCC 中的分子机制和作用。相关研究结果发表在2023年10月的Hepatology Communications期刊上，论文标题为“Loss of KDM6B epigenetically confers resistance to lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease–related HCC”。

这些作者利用糖基化羟甲基敏感的PCR法测定 HCC 细胞中 KDM6B 的 5-羟甲基胞嘧啶水平。他们利用KDM6B基因敲除（KO）的HCC细胞进行芯片和染色质免疫沉淀分析，以确定KDM6B的靶基因。他们还使用棕榈酸处理的HCC细胞增殖试验评估脂毒性（lipotoxicity）。免疫组织化学法用于评估 KDM6B 在人类 HCC 组织中的表达。

KDM6B 在 HCC 细胞中的表达水平与 KDM6B基因的 5-羟甲基胞嘧啶水平相关。基因组富集分析表明，KDM6B-KO HCC细胞中脂质代谢途径受到抑制。KDM6B-KO HCC细胞获得了对脂毒性的抵抗力（p < 0.01），并通过组蛋白 H3 赖氨酸-27 三甲基化水平的增加下调了ATGL/PNPLA2抑制剂 G0S2 的表达。

图片来自Hepatology Communications, 2023, doi:10.1097/HC9.0000000000000277。

在表达KDM6B的HCC细胞中抑制G0S2会导致对脂毒性的抵抗力，而在KDM6B-KO HCC细胞中抑制ATGL/PNPLA2会降低这些效应。免疫组化显示，在人类NAFLD相关 HCC 组织中，KDM6B 表达减少（p < 0.001），这与 G0S2 表达减少显著相关（p = 0.032）。

总体而言，KDM6B缺失的HCC通过ATGL/PNPLA2激活获得对脂毒性的抵抗力，而ATGL/PNPLA2激活是由G0S2表达的表观遗传下调引起的。KDM6B和G0S2表达水平的降低在NAFLD相关HCC中很常见。靶向KDM6B-G0S2-ATGL/PNPLA2通路可能是一种治疗NAFLD相关HCC的有效策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Megumi Hatano et al. Loss of KDM6B epigenetically confers resistance to lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease–related HCC. Hepatology Communications, 2023, doi:10.1097/HC9.0000000000000277.