肺纤维化治疗新突破！Commun Biol：AHR 激活让肺泡上皮“重生”，点亮肺病康复曙光

在慢性肺部疾病中，肺泡上皮的再生对于恢复组织结构和气体交换功能至关重要，而特发性肺纤维化等纤维化间质性肺病会严重阻碍这一过程。肺泡上皮由肺泡1型（AT1）和2型（AT2）细胞组成，AT2细胞在损伤后可分化为AT1细胞修复上皮，但病理状态下这一过程的调控机制尚不明确。

近日，发表于Commun Biol的一项研究Triggering AHR resolves TGF-β1 induced fibroblast activation and promotes AT1 cell regeneration in alveolar organoids，通过复杂的3D类器官模型和高通量筛选，揭示了激活芳香烃受体（AHR）可逆转转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的成纤维细胞活化，并促进AT1细胞再生，为肺部疾病治疗提供了新方向。

研究团队构建了依赖TGF-β1的3D肺泡类器官模型，该模型中AT1 spheroid的形成会受抑制，模拟了病理状态。通过对约16800种化合物进行高通量筛选，他们发现小分子LA-13-ZS70能增加AT1 spheroid数量，经结构优化得到的DB-11-BE87效果更显著，其EC₅₀达151 nM。进一步研究显示，DB-11-BE87可上调AT1细胞标志物（如Ager、Aqp5、Hopx）和AT2细胞标志物（如Sftpc、Sftpb），且在蛋白质水平得到验证，同时减少成纤维细胞和巨噬细胞标志物（COL1A1、IBA1）。

图 1：基于多细胞小鼠肺泡球测定的高通量筛选识别出可挽救转化生长因子-β受损的1 型肺泡球形成的小分子

纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了DB-11-BE87的作用机制。在TGF-β1诱导下，类器官中出现类似肺纤维化患者的Fn1⁺Krt8⁺异常上皮细胞，而DB-11-BE87可减少这类细胞，促进AT2向AT1的正常分化。在间充质细胞中，TGF-β1会诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而DB-11-BE87处理后，肌成纤维细胞比例下降（p=0.006），过渡态成纤维细胞比例增加（p分别为0.0058和0.0064），加速了TGF-β1诱导的成纤维细胞活化的消退。

图 2：DB-11-BE87增加1型肺泡细胞向2型肺泡细胞的分化，且部分依赖于转化生长因子-β通路的激活

机制上，DB-11-BE87通过激活AHR发挥作用。scRNA-seq显示，DB-11-BE87处理后间充质细胞中AHR通路基因（如Cyp1a1、Cyp1b1）显著上调，且AHR表达与通路活性呈线性相关。AHR激动剂（如TE-33-UQ34、EB-06-KR05）可模拟DB-11-BE87的效果，增加AT1 spheroid数量，而拮抗剂则起抑制作用，证实AHR激活是促进AT1再生的关键。此外，DB-11-BE87还通过间充质细胞间接诱导巨噬细胞产生IL-1β，激活上皮细胞的缺氧和糖酵解通路，进一步促进AT2向AT1分化。

图 3：DB-11-BE87激活芳香烃受体并缓解肺泡球模型中转化生长因子-β1诱导的纤维化

这项研究通过高通量筛选结合单细胞测序，不仅建立了筛选促进AT1分化因子的体系，更揭示了AHR激活可逆转TGF-β1的病理信号，为肺纤维化等疾病的治疗提供了新思路。AHR激活可能成为同时抑制成纤维细胞活化和促进肺泡上皮再生的双重靶点，为开发新型肺部疾病治疗药物奠定了基础。未来，这一发现有望转化为临床疗法，帮助患者恢复肺功能，改善生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hagan AS, Williams S, Mathison CJN, et al. Triggering AHR resolves TGF-β1 induced fibroblast activation and promotes AT1 cell regeneration in alveolar organoids. Commun Biol. 2025;8(1):1025. Published 2025 Jul 9. doi:10.1038/s42003-025-08446-5