新揭示！KBTBD4突变是非WNT/非SHH髓母细胞瘤表观遗传重编程的新驱动因素

卡尔林环连合酶(CRL)代表了一类多亚基E3s，其中cullin亚基形成一个中心支架，募集可互换的适配子用于底物募集，泛素化的E2s用于底物泛素化。典型的CRL1与Cul1、Skp1和一个称为F-box蛋白的可变底物招募亚基组装，形成Skp1-Cul1-F-box(SCF)泛素连接酶。

在SHH髓母细胞瘤中，底物适配器F-box/LRR-Repeat Protein 17(FbxL17)组装成一个功能性的SCFFbxL17，以促进肿瘤抑制因子融合同系物抑制因子(SuFU)泛素化依赖的降解，作为真正的癌蛋白。然而，其他CRL适配器在髓母细胞瘤中的作用在很大程度上还没有被探索。

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤。基因组研究已经确定了不同的疾病亚型：WNT/WINGLE(WNT)、Sonic Hedgehog(SHH)和Non-WNT/Non-SHH，包括组3和组4。WNT和SHH信号的改变构成了它们亚组的致病基础，而非WNT/Non-SHH肿瘤的致病基础仍然很难捉摸。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00983-4

近日，来自牛津大学的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Disease-associated KBTBD4 mutations in medulloblastoma elicit neomorphic ubiquitylation activity to promote CoREST degradation”的文章，该研究揭示了KBTBD4突变是非WNT/非SHH髓母细胞瘤表观遗传重编程的新驱动因素，通过泛素连接酶功能获得突变(新底物招募)建立了一种新的肿瘤发生模式，并发现突变的KBTBD4和COREST复合体都是改进肿瘤特异性治疗的新的可用药靶点。

在本研究中，研究者展示了一种新的癌症发病机制，KBTBD4的插入突变驱动其对新底物的识别以进行降解。研究者观察到KBTBD4突变体促进REST辅阻遏子(COREST)的招募和泛素化，COREST形成一个复合体来调节染色质的可及性和转录程序。

KBTBD4突变促进的COREST的降解改变了表观遗传程序，导致转录的显著变化，以促进癌细胞的干性增加。通过RNA-SEQ对超过200例人类第3组和第4组髓母细胞瘤的转录分析，突出了具有KBTBD4突变的肿瘤中核心和干状特征的存在，这延伸到另一个非突变肿瘤的子集，表明核心改变是与第3组和第4组广泛相关的新的致病机制。

新形性KBTBD4突变使这种E3泛素连接酶能够招募、泛素化和降解核心，有利于神经前体细胞的增殖和肿瘤的发生

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00983-4

本研究提出了E3泛素连接酶新形性突变的第一个典型例子。研究者发现髓母细胞瘤相关的热点突变在KBTBD4的Kelch区域促进核心作为泛素化和降解的新底物的招募。CoREST1/2/3形成了染色质修饰复合体的关键支架，它们结合了赖氨酸专一性的组蛋白去甲基酶1A(LSD1)和组蛋白脱乙酰基酶1/2(HDAC1/2)，用于组蛋白在H3K4上的脱甲基化和脱乙酰化。

总之，该研究发现揭示了KBTBD4突变作为非wnt /非shh髓母细胞瘤表观遗传重编程的新驱动因素，通过泛素连接酶的功能获得突变(neo底物募集)建立一种新的肿瘤发生模式，并识别突变KBTBD4和CoREST复合物作为改进肿瘤特异性治疗的新药物靶点。(生物谷.Bioon.com)

参考文献

Yilong Wang et al. PRMT4 promotes ferroptosis to aggravate doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibition of the Nrf2/GPX4 pathway. Cell Death Differ. 2022 Apr 5. doi: 10.1038/s41418-022-00990-5.