Science：斯坦福大学发现大脑“翻译错误”导致衰老与认知衰退

衰老与神经退行性疾病均会破坏细胞功能性蛋白质的生成过程——这一过程被称为"蛋白质稳态"。大脑细胞尤其容易受到蛋白质稳态失衡的影响，这种失衡与神经退行性疾病中蛋白质聚集物的积累密切相关。

斯坦福大学研究人员在《科学》杂志发表的一项新研究中，揭示了衰老大脑蛋白质稳态衰退的事件级联反应。这项以青鳉鱼（turquoise killifish）为研究对象的研究成果，为开发能够对抗和预防人类神经退行性疾病及伴随年龄增长的认知能力衰退的疗法奠定了基础。

"我们知道许多生理过程会随衰老而失调，但对其根本的分子机制仍知之甚少，"该研究作者、斯坦福大学人文与科学学院讲席教授Judith Frydman表示，"我们的研究首次为衰老过程中普遍观察到的现象——蛋白质生成过程中的聚集现象和功能紊乱加剧——提供了机制性解释。"

定位问题根源

青鳉鱼（Nothobranchius furzeri）是一种色彩鲜艳的鱼类，适应了非洲大草原短暂存在的淡水池塘环境。作为实验室饲养的最短寿命脊椎动物，青鳉鱼在衰老过程中会出现诸多问题，为研究加速衰老提供了理想模型。若使用小鼠等寿命较长的动物，研究大脑衰老的原因和机制将更为困难。

为取得这一新发现，研究人员对衰老青鳉鱼大脑中的蛋白质稳态进行了全面研究。他们比较了年轻、成年和老年青鳉鱼，分析了蛋白质生成过程中的各种要素，如氨基酸浓度、转运RNA、信使RNA（mRNA）和蛋白质水平等。

在细胞中，蛋白质稳态通过平衡蛋白质合成与降解来防止蛋白质聚集——即由蛋白质折叠错误产生的有害蛋白质团块。蛋白质稳态功能障碍和聚集被归类为衰老标志的一系列分子和细胞变化。作为连接大脑衰老与阿尔茨海默病等蛋白质聚集相关神经退行性疾病的可能纽带，蛋白质稳态一直备受关注。

蛋白质合成的改变重塑了老化大脑中的蛋白质组

Frydman实验室致力于探索细胞如何维持蛋白质稳态，先前主要通过在酵母和线虫等简单衰老模型中进行研究。这项新研究证实，在这些简单生物体中观察到的衰老过程反映了青鳉鱼等复杂脊椎动物乃至人类的衰老机制。

"随着年龄增长，许多层面会神秘地出现问题——机制层面、细胞层面、器官层面——但一个共同点是所有这些过程都由蛋白质介导，"Frydman说，"这项研究证实，在衰老过程中，负责制造蛋白质的核心机制开始出现质量问题。"

关键机制发现

研究团队最终将问题定位在蛋白质合成过程中称为"翻译延伸"的特定阶段。在此步骤中，核糖体通过沿mRNA移动并逐个添加氨基酸，履行其将mRNA转化为蛋白质的细胞机制功能。在衰老的鱼脑中，研究人员记录了核糖体碰撞和停滞现象，这两者均导致蛋白质水平降低和蛋白质聚集。

"我们的结果表明，核糖体沿mRNA移动速度的变化会对蛋白质稳态产生深远影响——并凸显了在衰老背景下不同mRNA'受调控'的翻译延伸速度的重要性，"论文共同第一作者Jae Ho Lee表示。

这一发现还有助于解释另一个衰老谜题。在所有生物（包括人类）的衰老标志中，有一个称为"蛋白质-转录本解耦联"的现象：在老年个体中，某些mRNA水平的变化不再与蛋白质水平的变化相关。

这个学新研究表明，衰老过程中蛋白质合成（包括核糖体）的变化可以解释"蛋白质-转录本解耦联"现象。由于许多受影响蛋白质参与基因组维护和完整性保持，这些新观察结果合理解释了为何这些过程会随衰老而衰退。

"证明蛋白质生成过程随衰老失去保真度，为解释所有其他过程为何随年龄增长开始失灵提供了理论基础，"Frydman说，"当然，解决问题的关键在于理解出错原因。否则就像在黑暗中摸索。"

未来研究方向

下一步，研究人员将直接探索核糖体功能障碍（他们已确定这是蛋白质稳态下降的关键原因）如何导致人类与年龄相关的神经退行性疾病。他们还想了解在治疗中靶向翻译效率或核糖体质量控制是否能恢复脑细胞中的蛋白质稳态，甚至延缓与衰老相关的认知能力下降。

"这项工作为蛋白质生物发生、功能和稳态提供了新见解，也为干预衰老相关疾病提供了新的潜在靶点，"Lee表示。

此外，研究团队正在探究年龄增长导致认知衰退的原因，以及调节这些过程如何影响不同物种的寿命。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Domenico Di Fraia et al, Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adk3079.