人类进化极限：年龄越大，遗传学对你的影响越小

年龄与健康的关系因人而异。以历任美国总统为例，罗纳德·里根在80多岁时患上了阿尔茨海默病，并在93岁时死于该病的并发症；富兰克林·罗斯福死于脑出血，享年63岁；吉米·卡特为美国历史上在世最年长的总统，95岁患癌，现年98岁，仍健在（图1）。在年龄之外，环境也影响健康。即使是具有相同基因组的同卵双胞胎，其基因表达也会随着年龄的增长而出现差异，这意味着环境调节了基因表达。

图1 罗纳德·里根、富兰克林·罗斯福和吉米·卡特（图源：维基百科）

事实上，随着年龄的增长，基因表达水平发生变化，许多生物过程恶化，导致细胞功能障碍和组织活性恶化。Medawar的种系突变积累理论指出，由于年龄较大的个体不太可能将其遗传信息贡献给下一代，且迟发性突变的积累速度要比早发性突变快得多。在这种情况下，自然选择较弱，无法持续消除这些突变。随着时间的流逝，这些有害的迟发性突变将不断累积并导致衰老。然而，如何量化年龄增长和遗传对基因表达模式组织特异性的影响尚无定论。

2022年10月3日，加州大学伯克利分校研究团队在Nature Communications发表题为“Tissue-specific impacts of aging and genetics on gene expression patterns in humans”的研究成果（图2）[1]。研究表明年龄在决定我们身体中哪些基因能表达方面，发挥着比遗传更重要的作用，且影响疾病的易感性。

图2 研究成果（图源：[1]）

此项研究建立了一个统计模型来评估遗传和衰老在来自948名个体的27个不同人体组织中的相对作用，并系统评估了遗传、衰老和环境对大约2万个人类基因表达方式的相对影响。

结果发现：

人类基因构成可以帮助预测年轻时的基因表达，但在预测年长时哪些基因会升高或降低方面的作用不大。年龄会影响表达数量性状基因座（expression Quantitative Trait Loci，eQTL）的预测能力，但在不同组织以及老年人和年轻人中的影响程度不同：年轻个体基因型表达预测显著优于老年人。

性状由遗传因素和环境因素的共同作用而决定。“遗传力”这个概念表示性状受遗传调控的比例。遗传力越高，说明性状的决定过程中遗传因素占比越大，环境因素占比越小。在许多组织中，年轻人和老年人之间的基因表达异质性不同。无论是在老年人还是在年轻人中，增加的表达差异都会降低这些组织中基因表达的平均遗传力。

基因表达的平均遗传力在组织之间基本一致。虽然许多个体基因的表达受遗传学的强烈影响，但遗传学解释了整体基因表达的一小部分。相比之下，年龄对组织中基因表达变化的平均贡献超过遗传学20倍。线粒体基因和翻译因子的协同下降是一种普遍存在的跨多个组织的衰老现象，具有潜在的表型后果。

与年龄相关的基因表达模式比受遗传学影响的基因表达模式表现出更多的组织特异性，并且在五种组织（血液、结肠、动脉、食道、脂肪）中，年龄在驱动基因表达模式方面的作用比遗传学强得多。这五种组织恰好是人类一生中不断变化的组织，也是产生最多癌症的组织。每次这些组织自我更新时，都有可能产生导致疾病的基因突变。在人类晚年时，这些基因很容易受到体细胞突变的影响，并以癌变的方式存在，限制了机体的正常运行，局限了生命的发展。

此项研究发现在影响人类基因表达方面，衰老和环境远比遗传变异重要得多；与具有年龄相关基因表达模式的基因相比，具有eQTL的基因往往受到较少的进化约束，因此潜在的生物学重要性较小。此项研究提供的对组织特异性衰老模式以及遗传学和衰老对基因表达的相对影响的见解，将有助于研究未来跨组织和细胞的基因表达、染色质结构和表观遗传学研究将进一步阐明衰老的程序化和随机过程如何驱动人类疾病。

通讯作者Peter H. Sudmant（图3）表示：“科学家在人类遗传学方面已经完成了大量工作，以了解人类遗传变异如何调控基因。我们的项目是解决这个问题的：年龄如何影响基因表达？我们发现随着年龄的增长，遗传学实际上越来越不重要。这些发现对将衰老疾病与人类遗传变异相关联的研究具有重要意义：此类研究或许应该较少关注在追求药物靶点时影响基因表达的遗传变异。几乎所有人类常见疾病都是衰老疾病，如阿尔茨海默病、癌症、心脏病、糖尿病等，而这些疾病的患病率都会随着年龄的增长而增加。大量公共资源已用于识别易患这些疾病的遗传变异。事实上，随着年龄的增长，遗传学对基因表达的影响会越来越小。也许，当我们试图确定这些衰老疾病的原因时，我们需要注意这一点。”

图3 Peter H. Sudmant（图源：加州大学官网）

针对影响基因表达的主要因素，Sudmant表示：“环境占基因表达随年龄变化的三分之一。我们呼吸的空气、喝的水、吃的食物，还有我们的体育锻炼水平都属于环境因素。我们都在以不同的方式变老，但老年人的基因表达越来越不稳定。在你身体的所有组织中，遗传学的重要性大致相同，但不同组织之间的衰老差异很大，年龄在驱动基因表达模式方面所起的作用比遗传学要强得多。从进化的角度来看，一些超级保守、非常重要的基因必须在生命后期激活。其实，这是有问题的，因为这意味着这些基因很容易受到体细胞突变的影响，并以癌变的方式永远激活。所以，它限制了我们继续生活的能力，也暗示了我们进化的极限。”