JEM：肿瘤竟然会抑制自身转移的发生？究竟是通过什么机制来实现的？

原发性肿瘤和远端位点转移能形成一种双向交流系统，然而这种串扰（crosstalk）的分子机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Primary tumor–derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis”的研究报告中，来自海德堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了为何癌症转移为何往往会在原发性肿瘤被手术切除后才会出现和发生？

文章中，研究人员识别出了癌细胞中的一种信使物质，其能在局部促进原发性肿瘤的生长，在血液中，这种信使分子能被分割成为两个片段，其中一个片段能抑制癌细胞转移，利用抑制转移的片段来治疗携带肿瘤的小鼠或许就能使其比未进行治疗的小鼠存活时间更长一些。临床研究人员对这一观察结果非常熟悉，在很多患者中，通常会危及生命的转移只会在原始肿瘤被手术切除后才会出现，这种现象在乳腺癌和黑色素瘤中尤为常见；因此临床医生从这种观察中得出了“伴随性肿瘤抵抗”（concomitant tumor resistance）这一概念，这一概念指出，原发性肿瘤病灶能抑制称之为转移种子的子代肿瘤的生长。

目前研究人员对这种现象发生的原因并不清楚，有专家推测，免疫系统和所谓的血管生成因子或许在其中扮演着重要角色，血管生成因子能影响转移性病灶与血管系统之间的连接，从大约1毫米的大小开始，子代肿瘤往往会依赖于血管的供应。几年前，研究人员通过研究发现，根据组织环境的不同，肿瘤要么会释放信使分子来促进新血管的形成，要么会释放信使物质来抑制新静脉的萌芽。

文章中，研究人员仔细分析了信使血管生成样4（ANGPLT4）分子，如今研究者开始认识到ANGPLT4的重要性。由于ANGPLT4最初被描述为会促进新血管的形成，也会促进癌症的进展，但其它研究则证明了其恰恰相反的功能，并表明ANGPLT4会抑制癌症转移的发生。在对人类和小鼠肿瘤的一系列综合实验中，研究人员阐明了一种令人非常惊讶的机制；在能作用于血管化以及可能伴随性肿瘤抵抗的38种不同的信使物种，ANGPLT4或许就是与肿瘤逐渐生长最密切相关的分子之一。

ANGPLT4是由原发性肿瘤中的细胞所产生，并能在局部促进肿瘤的生长，然而，如果信使物质被释放到血液中，其就会被裂解，这两种裂解产物分别为nANGPLT4和cANGPLT4，由于目前尚未被阐明的原因，n片段（nANGPLT4）几乎只在血清中被发现，然而，与完整的分子或c片段（cANGPLT4）相比，nANGPLT4会结合不同的受体。

肿瘤竟然会抑制自身转移的发生？究竟是通过什么机制来实现的？

图片来源：Journal of Experimental Medicine (2022). DOI:10.1084/jem.20202595

这种受体的转换会导致对血管生长的抑制，从而就会导致癌症大体转移（macrometastases）的生长，研究人员利用多种实验方法证明了这一点，转移到小鼠机体中的肿瘤在利用n片段治疗后会形成较少的转移灶，而且动物存活的时间也相对较长。研究者Moritz Fecht指出，当然，利用手术对原发性肿瘤进行切除仍然是治疗大多数癌症的黄金标准，但如今我们明白了，这或许同时还会使得抑制转移的n片段的来源发生枯竭，如果nANGPLT4缺失的话，单一休眠的转移性肿瘤细胞就会变得活跃，并生长为危险的巨型转移病灶。

通过在体内裂解蛋白以及由此所产生的在肿瘤转移过程中的相反功能，如今研究人员就能解释此前研究所得到的的矛盾结果了。研究者Hellmut Augustin指出，很多癌症患者都会因有效抑制转移性病灶生长的药物而获益，然而，其中一种一些药物已经在临床试验中发生了失败，但鉴于这种药物对于受影响人群可能意味着巨大的收益，后期研究人员还将在临床前实验中对ANGPLT4进行研究，随后再进入临床研究阶段。

综上，本文研究结果强调了ANGPTL4的蛋白裂解依赖性的促肿瘤和抗肿瘤功能的空间背景，并确定了验证了nANGPTL4作为肿瘤进展的新型生物标志物以及抗转移的治疗性制剂。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Corinne Hübers，Ashik Ahmed Abdul Pari，Denise Grieshober, et al. Primary tumor–derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis, Journal of Experimental Medicine (2022). DOI: 10.1084/jem.20202595