《自然·代谢》：河南大学团队发现大脑髓鞘正常形成和再生的关键分子“开关”！

髓鞘是神经元轴突外包裹的一层脂质绝缘层，由少突胶质细胞形成，它的作用是提高神经信号的传导速度和效率，是中枢神经系统保持正常功能的关键结构。少突胶质前体细胞（OPC）是髓鞘形成的“原材料”，它们可以增殖并分化为成熟的少突胶质细胞，进而形成髓鞘。

在成年大脑中，OPC仍然广泛分布，具备再髓鞘化能力。当神经元的髓鞘因疾病或损伤（如卒中、病毒感染、精神压力或衰老）而脱落时，OPC会迁移至损伤区域，增殖并分化，修复髓鞘。再髓鞘化是中枢神经系统中少数具备再生能力的过程之一，对维持神经功能至关重要。OPC功能障碍与多发性硬化等脱髓鞘疾病密切相关。

近年来的研究表明，代谢稳态失调，例如合成代谢和分解代谢之间的不平衡，可能是多发性硬化症的原因。AMPK是代谢稳态的重要调节因子，能感应能量状态并调节代谢活动。在低葡萄糖环境下，AMPK通常会被激活，抑制合成代谢、促进分解代谢。

在最近的《自然·代谢》上，河南大学林圣彩教授领导的研究团队发表最新研究成果，他们探索了不同的脑细胞如何对葡萄糖水平的变化做出反应。

结果显示，OPC不同于其他细胞，它们在低葡萄糖水平时不会激活AMPK，这确保了OPC的增殖和分化，以便在发育过程中实现正常的髓鞘形成和神经疾病中实现髓鞘再生。从机制上来说，OPC是通过果糖二磷酸醛缩酶C（ALDOC）第14位赖氨酸（K14）乙酰化阻止AMPK响应低葡萄糖激活的。

这为与髓鞘形成和髓鞘再生有关的神经疾病提供了潜在的机制解释和可靶向的靶点。

研究人员从出生后0-1天的大鼠皮层中分离出了4种主要类型的脑细胞：神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和OPC，并在不同浓度葡萄糖的培养基中进行培养，检测AMPK活性。

他们发现，神经元在葡萄糖降至10 mM时即激活AMPK，小胶质细胞在1.75 mM时激活，星形胶质细胞需完全无糖才激活，OPC即使在无糖环境下24小时也不激活AMPK，而OPC分化后的成熟少突胶质细胞在低糖下能激活AMPK。这表明，OPC在低糖环境中“免疫”AMPK激活，与其他脑细胞具有不同的代谢调控机制。

通常情况下，低糖会使糖酵解速度减慢，导致糖酵解中间产物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的水平下降，而与FBP结合的醛缩酶由于缺少了底物，构象发生变化，这种变化使得醛缩酶能够与溶酶体膜上的v-ATP酶以及TRPV钙离子通道发生相互作用，抑制TRPV活性，这导致v-ATP酶失活。

v-ATP酶失活后，溶酶体表面形成新的“对接平台”，多蛋白复合物Ragulator为其他蛋白提供结合位点，支架蛋白AXIN与之结合，招募激酶LKB1，激活AMPK。

然而，在OPC中，v-ATP酶没有失活，TRPV2活性也未受影响，因此AMPK没有被激活。 

研究人员探索了醛缩酶未能抑制TRPV活性的原因，他们发现ALDOC是OPC中醛缩酶表达量最高的，鉴定出了87个修饰位点，其中K14乙酰化最为关键。通过构建ALDOC-K14R突变体模拟去乙酰化，在OPC中表达后，TRPV受到抑制，v-ATP酶失活，AMPK激活。这证明了ALDOC-K14乙酰化是OPC阻止AMPK激活的关键分子机制。

AMPK激活后，OPC的增殖和分化受到抑制，同时小鼠的髓鞘数量减少，厚度变薄，表明了AMPK抑制对于髓鞘形成的重要性。

前面我们提到过，除了髓鞘发育外，OPC对于髓鞘再生或再髓鞘化也至关重要。

因此，研究人员构建了三种脱髓鞘疾病小鼠模型，分别模拟代谢毒性、局部化学损伤或免疫炎症引起的脱髓鞘。在OPC中表达ALDOC-K14R时，AMPK激活，小鼠的再髓鞘化被抑制，而敲除AMPKα1/α2可逆转损伤，再髓鞘化能力恢复。这一结果表明，在病理状态下，OPC必须抑制AMPK激活，才能完成对髓鞘的修复。

这项研究揭示了，抑制低糖诱导的AMPK激活能够确保OPC的增殖及其向成熟少突胶质细胞的分化。进一步的实验发现，ALDOC的K14位点乙酰化是抑制其响应低糖的关键。对AMPK的受控调节对于维持OPC功能至关重要，这也有助于解释与髓鞘形成和再髓鞘化相关的神经系统疾病的潜在机制。

参考文献：

[1] Sun, Y., Zhang, WW., Men, L. et al. Oligodendrocyte precursor cell-specific blocking of low-glucose-induced activation of AMPK ensures myelination and remyelination. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01386-8