Nature：重大进展！阻止脑细胞中的应激反应有望治疗一系列神经退行性疾病

许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，都以大脑中蛋白团块或聚集物的积累为特征，这使得科学家们认为蛋白缠结物会杀死脑细胞。然而，在寻找能分解和清除这些蛋白缠结物的治疗方法方面却收效甚微。

然而，在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现蛋白聚集物的积累并不是杀死脑细胞的原因。相反，是人体未能关闭这些细胞的应激反应。他们报告说，给送一种迫使这种应激反应关闭的药物，可以挽救模拟一种称为早老性痴呆（early-onset dementia）的神经退行性疾病的细胞。相关研究结果于2024年1月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration”。

论文通讯研究员Michael Rapé说，这一发现可能为临床医生治疗某些神经退行性疾病提供另一种选择，至少对那些由关闭这种细胞应激反应的蛋白突变引起的疾病是如此。这些疾病包括导致共济失调的遗传性疾病和早发性痴呆。

此外，Rapé还指出，其他神经退行性疾病，包括Mohr-Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征，也以应激反应过度为特征，其症状与这项新研究中模拟的早发性痴呆相似。

Rapé说，“我们一直认为，这些蛋白团块会直接杀死神经元，例如通过刺穿这些细胞内的膜结构做点这一点。然而，我们如今发现，这些蛋白聚合物阻止了神经元原本为应对坏蛋白而启动的应激反应的沉默。这种应激反应一直在进行，这就是杀死这些细胞的原因。我们认为，同样的机制可能也是阿尔茨海默病或额颞叶痴呆等更常见的病症的基础，但还需要开展更多的研究工作来炭疽应激信号在这些疾病中的作用。”

Rapé实验室的这些发现的关键在于他们发现，一旦脑细胞成功地解决了一个难题，就需要关闭这种应激反应。Rapé用简单的语言向他的儿子解释了这一发现：你不仅要收拾房间，还要在睡觉前关灯。如果不关灯，你就无法入睡，但如果在收拾房间前关灯，你在黑暗中起床时就会跌跌撞撞。

同样地，脑细胞在关闭这种应激反应之前必须清理蛋白聚集物。如果不关闭这种应激反应，脑细胞最终会死亡。他说，“蛋白聚集物不会直接杀死脑细胞。它们会杀死脑细胞，因为它们会一直亮着灯。但这意味着你可以治疗这些疾病，或者至少是我们发现的十几种神经退行性疾病，它们的应激反应一直处于开启状态。你可以用一种抑制剂来治疗它们，让它们熄灯。你不必担心完全清除较大的蛋白聚集物，这改变了我们治疗神经退行性疾病的思路。最重要的是，它让这一切变得真正可行。”

在这项新的研究中，Rapé和他的同事们描述了他们发现的一种名为 SIFI（综合应激反应沉默因子，SIlencing Factor of the Integrated stress response）的超大型蛋白复合物。这种分子机器有两个作用：它可以清理蛋白聚集物，然后关闭由蛋白聚集物引发的这种应激反应。

这种由 SIFI 控制的应激反应被开启，以处理特定的细胞内问题---最终出现在脑细胞内错误位置的蛋白异常积累。如果 SIFI 的成分发生突变，脑细胞就会积聚蛋白团块，并出现活跃的应激反应。但正是这种应激反应信号杀死了脑细胞。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06985-7

他说，“SIFI复合物通常会清除聚集的蛋白。当周围有蛋白聚合物时，SIFI 就会从应激反应中转移出来，这种信号继续传递。当蛋白聚合物被清除后---房间在睡觉前被清理干净---SIFI 就不会再被转移，它就能关闭这种应激反应。蛋白聚集物会劫持自然应激反应--沉默机制，干扰它，使其停滞。这就是为什么当你有蛋白聚集物时，沉默永远不会发生，这就是为什么脑细胞会死亡。”

Rapé说，未来的治疗方法很可能是给送一种药物来关闭这种应激反应，同时给送一种药物来保持 SIFI 的开启，以清理这些蛋白聚集物。

泛素

Rapé研究泛素在调节体内的正常和疾病过程中的作用，其中泛素是人体内无处不在的蛋白，它能靶向将遭受降解的蛋白。2017 年，他发现一种名为 UBR4 的蛋白能组装出一种特定的泛素信号，这种信号是消除容易在细胞内聚集的蛋白所必需的。

此后不久，其他实验室发现，UBR4 的突变存在于某些遗传类型的神经变性中。这一发现促使Rapé与来自斯坦福大学的同事们合作，研究UBR4如何导致这些疾病。

他说，“这是一个独特的机会：我们有一种能产生抗聚集信号的酶，当它发生突变时，就会导致聚集性疾病。你把这两件事放在一起，就可以说，‘如果你弄清了这种UBR4如何让细胞持续存活，这很可能就能告诉你蛋白聚集物如何杀死脑细胞’。”

他们发现，UBR4实际上是一种更大的蛋白复合物的一部分，Rapé将这种蛋白复合物称为SIFI。他们发现，当细胞无法将蛋白分选到线粒体中时，就需要这种SIFI机制。这些蛋白如果在细胞中的位置不对，就容易凝结成团块，进而导致神经变性。

他说，“但令人惊讶的是，我们发现 SIFI 复合物的核心底物是两种蛋白，其中一种能感知蛋白何时不能进入线粒体。这种蛋白会检测到出了问题，然后激活一种激酶，作为应激反应的一部分，这种激酶会关闭大部分新蛋白的合成，让细胞有时间纠正把蛋白带到正确位置时出错的问题。”

这种激酶也会通过 SIFI 被降解。激酶是一种将磷酸基团添加到另一种分子（这里是一种蛋白）上的酶，用于调节细胞内的重要活动。通过帮助降解这两种蛋白，SIFI 复合物关闭了因蛋白团队在错误位置堆积而引起的应激反应。

Rapé说，“这是我们第一次看到一种酶——SIFI以积极的方式关闭应激反应，而这种酶恰好在神经变性中发生了突变。”

在研究 SIFI 如何能在适当的时候，只有在房间被清理干净之后，关闭这种应激反应时，这些作者发现，SIFI 能识别一个短的蛋白片段，该片段就像一种邮政编码，允许蛋白或蛋白前体进入线粒体，并在线粒体中进行处理。当它们无法进入线粒体时，就会积聚在细胞质中，但 SIFI 会锁定该邮政编码，将其消除。该邮政编码看起来就像电灯开关。

他说，“当蛋白聚集物在细胞质中积累时，这种邮政编码仍在细胞质中，而且那里有很多。这与你想要关闭的蛋白中的信号相同。因此，它基本上把 SIFI 复合物从电灯开关上转移到了混乱的蛋白聚合物。SIFI 试图先清理混乱，但它无法关闭光源。因此，当脑细脑胞里存在蛋白聚合物时，灯就会一直亮着。如果灯一直亮着，如果应激信号一直开启，脑细胞就会死亡。这就是问题所在。”

Rapé猜测，许多神经退行性疾病特有的细胞内蛋白聚集物也有类似的后果，可能会阻止细胞关闭应激反应。如果是这样的话，一种药物能够关闭这种应激反应并拯救脑细胞，这对开发治疗潜在的多种神经退行性疾病的药物来说是个好兆头。

另一种应激反应抑制剂，即加州大学旧金山分校2013年发现的一种名为ISRIB的药物，已经被证实可以改善小鼠的记忆力，减少与年龄相关的认知能力衰退。

Rapé说，“这意味着，通过操纵应激沉默，通过用化学物关闭灯光，你也有可能靶向治疗其他神经退行性疾病。至少，这是我们可能帮助这些疾病患者的另一种方法。我认为这将以最好的方式改变我们治疗神经退行性疾病的方法。这就是为什么这是一个非常重要的故事，为什么我认为它非常令人兴奋。”他如今正寻求开发既能沉默这种应激反应，又能维持脑细胞清理蛋白聚集物的疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Diane L. Haakonsen et al. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06985-7.

Are stressed-out brain cells the root cause of neurodegenerative disease?
https://medicalxpress.com/news/2024-02-stressed-brain-cells-root-neurodegenerative.html