国产CAR-NK细胞疗法登上《柳叶刀》：安全有效治疗系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫疾病，患者产生的自身抗体会影响皮肤、关节、肾脏等多个器官系统。过去十年里，SLE 的治疗取得了重大进展，贝利尤单抗、阿尼鲁单抗、泰它西普等治疗效果获批上市。然而，仍有相当一部分患者对这些药物响应不佳，难以获得持续缓解。

最近两年，系统性红斑狼疮（SLE）的治疗格局发生了巨大变化，这得益于靶向致病性 B 细胞的细胞免疫疗法的出现。其中，自体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法在难治性重症 SLE 患者疾病缓解方面展现出良好前景。然而，CAR-T 细胞疗法存在着生产制备复杂、价格高昂，存在细胞因子风暴以及感染并发症等潜在风险，这阻碍了其在自身免疫疾病中的广泛应用。

相比之下，自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫效应细胞，其缺乏 T 细胞受体（TCR），这使得它们在异体应用中具备独特的生物学优势，其不会引发移植物抗宿主病（GvHD），无需基因编辑即可直接输注，规避了因基因编辑改造可能导致的基因组不稳定性风险。这些特性使得 NK 细胞成为极具前景的“现货型”（off-the-shelf）异体细胞治疗候选策略，兼具安全性提升和大规模生产潜力。

海军军医大学长海医院赵东宝教授、高洁副教授、杨建民教授，北京协和医院李梦涛教授，上海长海医院于奕奕博士、孔瑞娜博士及恩瑞恺诺 CSO 孙明等，在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表了题为：Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China 的研究论文。

这是同种异体 CAR-NK 细胞疗法在系统性红斑狼疮（SLE）中的首个人体临床研究（First in Human），显示出了良好的安全性、耐受性和治疗效果，该研究表明，同种异体 CAR-NK 细胞疗法是治疗自身免疫疾病的一种有效选择，并表明了这种疗法可能解决当前自体 CAR-T 细胞疗法存在的局限性，包括生产规模和时间、可及性、安全性以及成本等。

研究团队使用健康供者来源的 NK 细胞，经基因工程改造，制备了现货型 CD19 靶向的 CAR-NK 细胞，该细胞疗法由恩瑞恺诺公司开发。

在这项开放标签、单臂、前瞻性、首次人体研究中，研究团队评估了同种异体 CD19 CAR-NK 细胞疗法在 18-65 岁的成人复发或难治性系统性红斑狼疮患者中的安全性、耐受性和疗效，患者此前接受过至少两种标准全身性治疗且疾病活动度仍为中度至重度。

该研究包括方案递增和剂量递增，方案递增从 7 天开始，剂量递增从第 0 天的 0.75×10⁹ CAR-NK 细胞开始。所有患者均接受氟达拉滨（25 毫克/平方米/天）和环磷酰胺（300 毫克/平方米/天）的淋巴细胞清除预处理方案，从第 -5 天至第 -3 天每天给药，随后在单个治疗周期内以相同的剂量水平和输注间隔进行三次 CAR-NK 细胞输注。在患者中监测 28 天内出现的剂量限制性不良事件。该研究的主要终点是安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性反应和不良事件的发生率。

2023 年 8 月 21 日，首例患者入组，至 2024 年 6 月 16 日，共完成 18 例复发或难治性系统性红斑狼疮且疾病活动度为中重度的患者入组，历时近 2 年。中位随访超过 12 个月，最长随访时间达到 18 个月。超过 1 年随访的 9 名患者中，有 6 名患者（67%）实现完全 DORIS 缓解和达到狼疮低级别活动状态，且无一例患者出现复发。此外，患者治疗后精神状态明显改善、生活质量显著提高并恢复工作能力，展现出 NK 细胞治疗的附加效应。 在安全性方面，18 名患者中有 1 人（6%）出现细胞因子释放综合征（1 级），未观察到神经毒性及其他 CAR-NK 细胞治疗相关的严重不良事件，也未出现剂量限制性毒性。BCR 测序及流式细胞技术分析显示，CAR-NK 治疗在绝大部分患者中实现 B 细胞的免疫重置，为患者的长期深度缓解奠定基础。

总的来说，这项研究表明，同种异体 CAR-NK 细胞疗法是治疗自身免疫疾病的一种有效选择，并表明了这种疗法可能解决当前自体 CAR-T 细胞疗法存在的局限性，包括生产规模和时间、可及性、安全性以及成本等。

值得一提的是，《柳叶刀》同期发表了全球狼疮领域的权威专家、澳大利亚莫纳什大学临床科学学院首席研究员、狼疮临床研究中心主任 Alberta Hoi 教授的评论文章——Exploring CAR NK-cell therapy for refractory lupus（探索 CAR-NK 细胞疗法用于难治性狼疮）。

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2025 年 6 月 24 日，海军军医大学长征医院徐沪济教授团队联合杭州启函基因生物有限公司，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis 的研究论文。

该研究采用启函生物开发的基于诱导多能干细胞（iPSC）的工程化 CD19/BCMA 双靶点 CAR-NK 细胞疗法 QN-139b，并在重症难治性弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者中实现了首例成功临床转化。

该研究是全球首个 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞在自身免疫疾病治疗上的重要突破，为“现货型、低毒性、广谱靶向”的自身免疫疾病精准治疗建立了新范式。