Nature突破！揭示SARS-CoV-2复制遗传物质的机制！
来源：本站原创 2020-05-27 09:31
2020年5月27日讯 /生物谷BIOON /——当一个人被新型冠状病毒SARS-CoV-2感染时，病原体在感染者的细胞内迅速增殖。要做到这一点，病毒必须繁殖它的遗传物质，它是由一条长长的RNA链组成的。这个过程是由病毒"复印机"--即所谓的聚合酶来完成的。德国哥廷根马克斯普朗克生物物理化学研究所的Patrick Cramer领导的研究人员现在已经确定了冠状聚
2020年5月27日讯 /生物谷BIOON /——当一个人被新型冠状病毒SARS-CoV-2感染时，病原体在感染者的细胞内迅速增殖。要做到这一点，病毒必须繁殖它的遗传物质，它是由一条长长的RNA链组成的。这个过程是由病毒"复印机"--即所谓的聚合酶来完成的。德国哥廷根马克斯普朗克生物物理化学研究所的Patrick Cramer领导的研究人员现在已经确定了冠状聚合酶的三维结构。这使得现在有可能研究抗病毒药物如瑞德西韦(一种阻断聚合酶的药物)是如何起作用的，并寻找新的抑制物质。
"鉴于目前的大流行，我们想提供帮助，"马克斯·普朗克中心主任Cramer说。"我们在聚合酶的研究方面有丰富的经验。"因此，对科学家来说，选择什么项目是显而易见的。
Hauke Hillen解释说："我们惊讶地发现冠状病毒聚合酶的结构是特殊的--它不同于我们目前研究的其他结构。"
图片来源：Nature
冠状病毒聚合酶与RNA结合的方式与其它类型病毒相同。然而，这种聚合酶包含一个额外的元素，它与RNA结合，直到它复制了遗传物质。这对冠状病毒来说很重要，因为它的基因组由大约3万个RNA基本单元组成，因此特别长，使得复制成为一大挑战。
详细了解抗病毒药物的工作原理
了解冠状病毒聚合酶是如何在原子尺度上构建的，为更好地理解和对抗病原体开辟了新的可能性。下一步，Cramer的团队将详细研究抗病毒物质是如何阻止冠状病毒扩散的。Cramer说"许多希望寄托在直接阻断聚合酶的药物瑞德西韦上。有了这种结构，就有可能优化现有物质，如瑞德西韦等药物，并改善其效果。但我们也想寻找能够阻止病毒聚合酶的新物质。"
哥廷根大学的研究人员已经在互联网上发表了他们的研究成果。"我们想要立即与国际科学界分享我们的发现，以加快速度，因为现在我们正处于大流行之中。"Lucas Farnung说道，他很快就会在美国哈佛大学担任教授。
10万倍放大的冠状病毒聚合酶
获得聚合酶的三维结构是一条崎岖的道路。"首先，我们必须从三种纯化的蛋白质中重新构建聚合酶。经过一些优化，它最终在试管中发挥了作用。"Goran Kokic解释道。"只有那时我们才能研究它是如何工作的。"为此，这位科学家迅速建立了一种特殊的测试方法来测定聚合酶的活性。
研究人员准备了重组的nsp12、nsp8和nsp7，并将入一个小的RNA发卡底物，研究人员发现纯化的蛋白具有RNA以来的延展活性，依赖于nsp8和nsp7。研究人员用RNA使这些蛋白组装并对其结构进行了冷冻电镜分析。
团队随后在电子显微镜的放大倍数100000倍以上的情况下检查样品--第一个样品的检测是令人失望的："尽管我们连续10个昼夜不同拍照片，但是我们仍然无法获得蛋白结构的详细信息。"电子显微镜的专家Christian Dienemann说道。Dimitry Tegunov表示："然而，有一个样本看起来不同，有点奇怪。我们的第一个想法是放弃它。幸运的是，我们没有这样做：总的来说，这个样本为我们提供了所需的高质量数据。" Dimitry Tegunov是该小组的数据处理专家，为该软件编写了程序，以便在短时间内处理大量图像数据。
研究人员发现nsp12的裂缝活性位点与第一个RNA环结合，并以保守残残基介导RdRp的活性。两个拷贝的nsp8结合到裂缝对面的位点，处于第二个RNA环的位置。nsp8的长螺旋状延伸沿着现存的RNA伸出，形成带正电的"滑动极"。这些滑动杆是RdRp持续地复制冠状病毒较长的基因组所必需的。
确定聚合酶结构不会是哥廷根大学研究人员应对大流行最后的贡献："我们打算看看改变病毒RNA的辅助因子，以确定它会不会被人体免疫系统检测到并降解掉。"Cramer说道。"当然，作为结构生物学家，我们希望在病毒中找到更多的靶点，这可能在短期内开辟新的治疗策略。" （生物谷Bioon.com）
参考资料：
【2】Hillen， H.S.， Kokic， G.， Farnung， L. et al. Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2368-8
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