海军医科大学的研究者们揭示了缺氧诱导肝细胞癌肺转移的一种新机制

肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，在全球所有癌症类型中，其发病率和死亡率分别排名第六和第四。此外，HCC易发生肝内和肝外转移。肺是肝外HCC转移最常见的部位。肿瘤转移是一个复杂的过程，包括原发肿瘤细胞扩散到循环系统，外渗到次级器官，以及形成转移性肿瘤。缺氧在肝细胞癌（HCC）的肺转移中起着重要作用。然而，缺氧促进转移前生态位（PMN）形成的过程及其潜在机制尚不清楚。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781522/       

近日，来自海军医科大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Hypoxia-induced exosomes facilitate lung pre-metastatic niche formation in hepatocellular carcinoma through the miR-4508–RFX1–IL17A–p38 MAPK–NF-κB pathway”的文章，本研究表明缺氧增强富含miR-4508的TDE的释放，从而通过靶向RFX1–IL17A–p38 MAPK–NF-κB途径促进肺PMN的形成。这些发现强调了缺氧诱导HCC肺转移的一种新机制。

研究者通过收集来源于常氧和缺氧HCC细胞的外泌体，以在体外诱导成纤维细胞活化和在体内诱导PMN形成。对外泌体的微小RNA（miR）图谱进行测序，以鉴定差异表达的miRNA。进行功能获得和丧失分析以研究miR-4508的功能。

双荧光素酶、蛋白质印迹和实时逆转录PCR分析用于鉴定miR-4508及其下游信号通路的直接靶标。为了证明缺氧肿瘤来源的外泌体（H-TDEs）和miR-4508在癌症肺转移中的作用，通过小鼠尾静脉注射H22肿瘤细胞。应用来自接受动脉化疗栓塞（TACE）的HCC患者的血浆来源的外泌体来确定临床相关性。

研究者证明H-TDEs激活肺成纤维细胞并促进PMN的形成，从而促进小鼠的肺转移。对上调的外泌体miRNA的筛选显示，miR-4508及其靶点调节因子X1（RFX1）参与H-TDE诱导的肺PMN形成。此外，miR-4508在TACE后来源于HCC患者的血浆外泌体中显著上调。研究者证实p38 MAPK–NF-κB信号通路参与RFX1敲低诱导的成纤维细胞活化和PMN形成。此外，RFX1的下游靶标IL17A被鉴定为成纤维细胞中RFX1敲低和p38 MAPK激活之间的联系。

H-TDE诱导肺PMN形成的机制图。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781522/           

综上所述，HCC中的缺氧微环境促进了含有高水平miR-4508的外泌体的释放，该外泌体通过降低RFX1促进肺PMN的发育，从而激活成纤维细胞中的IL17A–p38 MAPK–NFκB信号通路。。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wentao Jia et al. Hypoxia-induced exosomes facilitate lung pre-metastatic niche formation in hepatocellular carcinoma through the miR-4508–RFX1–IL17A–p38 MAPK–NF-κB pathway. Int J Biol Sci. 2023 Sep 4;19(15):4744-4762. doi: 10.7150/ijbs.86767.